➤

Immunopathogenetic features of formation of autoimmune processes in chronic viral hepatitis B and C

Abstract

Relevance and necessity of the subject of the dissertation. Today parenteral viral hepatitis is steel one of biggest problems because of its abundance among population, high risk of liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma. As well as development of extrahepatic manifestations, which is causing diagnostic and treatment problems in patients with chronicle viral hepatitis (CVH). According WHO approximately 1/3 of worldwide population is infected by hepatitis В virus (HBV). Annually about 2 mln. people dies from HBV complications 700 000 from liver cirrhosis and 300 000 from hepatocellular carcinoma. In addition, more than 500 mln. people are infected by hepatitis C virus (HCV) infection and in fact there is pandemia which is 5 times more than AIDS. 60% of HCV infected patients after acuity developing chronicle disease. Near 20% of HCV infected patients develop progressing fibrosis and cirrhosis. Approximately 20-90% of these patients (with cirrhosis) pass away (dying) from hepatocellular carcinoma in 5 years. WHO is prognosis further grows of global HBV and HCV infection incidence1.
The existence of a broad spectrum of antibodies against the hosts body's own tissues for various non-infective and infective diseases have already installed a number of studies. The cause of autoantibodies is considered to be the loss of the body tolerance to "their" own antigens, and the presence of these autoantibodies can largely determine the outcome of the pathological process. It is known that different antibodies against its own tissues in low titers present in 10% of the normal human population and are transient, as markers of tissue damage resulting from the most varied effects. As trigger autoimmune disorders can act genetic, viral, drug and hormonal factors, acting both alone and in combination with each other. After termination of such exposure and removal from the body of destroyed tissue formation of autoantibodies may stop, but can be saved by specifying an adverse outcome of the pathological process.
Thus, the high incidence of CVH in the country, the systemic nature of lesions, late diagnostics of autoimmune disorders in such cases, resulting in a reduction of quality of life of patients with CVH, an increase in direct costs of treatment, determine a serious economic and social importance of the problem for the health of each state that substantiates the relevance of studying the theoretical and practical issues of CVH, in general, and autoimmune disorders in them, in particular.
The aim of the research: is to study of immunopathogenic mechanisms of formation and development of autoimmune disorders through complex study of factors of the virus and the host, various links of immunity, interferon and cytokine status in patients with chronic viral hepatitis В and C
The scientific novelty of the dissertational research:
For the first time conducted a screening study of patients with chronic viral hepatitis В and C in order to identify systemic and tissue autoantibodies;
First defined the characteristics of particular factors of the virus and the body at chronicle hepatitis В and C, with and without systemic and tissue autoantibodies, their influence on the development of autoimmune disorders;
Identified pathogenetic significance of the relationship processes between autoimmunity and phenotypic features of immune cells in the course of a comprehensive study of the immune system with the analysis of humoral, cellular and non-specific immunity in patients with chronic viral hepatitis based on clinical and laboratory, virological and biochemical parameters;
Revealed a correlation with a number of key cytokines of clinical and laboratory syndrome and immune system performance, depending on the detection system and tissue autoantibodies;
First presented a comprehensive assessment of the cytokine and interferon profile of blood serum in HVG with and without systemic and tissue autoantibodies set features production of pro- and anti-inflammatory cytokines, interferons and their pathogenetic role in chronic viral hepatitis with autoimmune disorders;
The informative and diagnostic significance of clinical, laboratory and immunological parameters and their integral characteristics at CVH different etiology;
Algorithm of immunoassay for the detection of patients with chronic viral hepatitis autoimmune disorders and systemic nature of the tissue and identified additional immunological criteria for diagnosis and prognosis of the disease course in the development of autoimmune disorders.
CONCLUSION
1. Conduct a screening study in patients with chronic viral hepatitis В and C, identified system (organonespetsificheskie) autoantibodies in 43.8% and 30.2%, respectively, and tissue (organ-specific) autoantibodies in 61.4% and 73.5% of cases respectively.
2. It is established that the HBV more frequently than in HCV detected narrow (single) range of SAT (in 87.2% and 62.3%, respectively) And a (complex) spectrum CAT 3 times more often detected by HCV than with HBV (in 3737% and 12.8%, respectively). In the presence of TAT, high levels of autoantibodies against endocrine organs identified and HBV and HCV. Higher rates of TAT to the liver, kidney, small intestine and skin marked with the HBV and to the synovium of joints in the HCV.
3. The relationships detect SAT and TAT on the factors of the virus: the HCV non-replicative form (identification CAT 2 times more often) with genotype 2 HCV-infection (CAT 1.4 times TAT 2.4 times more likely) and mutant (HBeAg-negative) strains of HBV-infection (CAT 2.4 times, 1.6 times TAT often) and at high rates of viral load detection SAT and TAT significantly higher.
4. Determine the relationship identifying SAT and TAT on the factors of the body when HBV Mostly young age 18-35 years (72.5% of all cases with the SAT, 70% of all cases with TAT), female sex (62.5% vs. 44, 4% in the group without SAT, 53.3% versus 26.3% in the group without TAT), low to moderate biochemical activity often accompany the SAT detection by biochemical indicators are prevalence of cytolytic syndrome with symptoms of fibrosis.
5. Determine the relationship identifying SAT and TAT on the factors in the organism HCV: predominant age of 36-50 years (46.3% of all cases with TAT), the normal biochemical parameters revealed in the group with SAT 1.64 times times more likely (27 3%) than in the group without SAT, biochemical indicators are prevalence of mesenchymal-inflammatory and cholestatic syndromes with symptoms of fibrosis.
6. Established that the HBV pathogenetic basis of autoimmune disorders systemic nature is to stimulate the production of antibodies by B-lymphocytes, and decreased elimination of the pathogen, with mild antiviral response. When HCV autoimmune disorders systemic nature developed on the background of profound T-cell immunodeficiency and pronounced anti-viral response with sufficient elimination of the pathogen.
7. It is shown that the immune status of patients with chronic hepatitis C is characterized by a decrease in the absolute number of basic lymphocyte subpopulations (especially constant and deep - CD8 + - and CD 16 + -cells). The observed lymphocytosis (relative) was due to the high content of CD20 + -lymphocytes. The contents of all studied cell immunoreactivity and IgA, IgG, IgM, CEC, with reduced - leukocytes, CD3 + CD4 + CD8 + -, CD 16 + - cells, CIC, raised - Lymphocytes (%) IgM, IgG; other indicators vary in different directions. These changes characterize the adaptive orientation of structural and functional disorders and, in this case reflect the predominance of Th2 response of Thl.
8. The changes at the level of intermolecular regulation of HVG with an autoimmune component characterized by severe symptoms doimmunnogo inflammation due to lower activity of regulatory T cells, which correlate with the degree of activity and clinical manifestations of chronic viral hepatitis and indicate possible pathogenetic and clinical role of autoimmune disorders systemic nature of viral diseases liver.
9. Develop integrated indicators counting severity of autoimmunity to every single organ or tissue, as well as to the general tissue autoimmune status.
10. An increase the number of links between the various indicators while reducing their total information content, the weak integration of many individual immunological parameters among themselves and with other system parameters, indicating discoordination immunoregulatory mechanisms in chronic hepatitis, more pronounced in the presence of autoimmune disorders.

Source type: Abstracts
Years of coverage from 1992
inLibrary
Google Scholar
Catalog of abstracts
Issue:
Branch of knowledge
CC BY f
1-77
37

Downloads

Download data is not yet available.
To share
Download
Nabieva У. (2023). Immunopathogenetic features of formation of autoimmune processes in chronic viral hepatitis B and C . Catalog of Abstracts, 1(1), 1–77. Retrieved from https://www.inlibrary.uz/index.php/autoabstract/article/view/48944
1
Citations
Crossref
Сrossref
Scopus
Scopus
Google
Google

Keywords:

chronic viral B and C hepaties / Immunity / Cytokines

Abstract

Relevance and necessity of the subject of the dissertation. Today parenteral viral hepatitis is steel one of biggest problems because of its abundance among population, high risk of liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma. As well as development of extrahepatic manifestations, which is causing diagnostic and treatment problems in patients with chronicle viral hepatitis (CVH). According WHO approximately 1/3 of worldwide population is infected by hepatitis В virus (HBV). Annually about 2 mln. people dies from HBV complications 700 000 from liver cirrhosis and 300 000 from hepatocellular carcinoma. In addition, more than 500 mln. people are infected by hepatitis C virus (HCV) infection and in fact there is pandemia which is 5 times more than AIDS. 60% of HCV infected patients after acuity developing chronicle disease. Near 20% of HCV infected patients develop progressing fibrosis and cirrhosis. Approximately 20-90% of these patients (with cirrhosis) pass away (dying) from hepatocellular carcinoma in 5 years. WHO is prognosis further grows of global HBV and HCV infection incidence1.
The existence of a broad spectrum of antibodies against the hosts body's own tissues for various non-infective and infective diseases have already installed a number of studies. The cause of autoantibodies is considered to be the loss of the body tolerance to "their" own antigens, and the presence of these autoantibodies can largely determine the outcome of the pathological process. It is known that different antibodies against its own tissues in low titers present in 10% of the normal human population and are transient, as markers of tissue damage resulting from the most varied effects. As trigger autoimmune disorders can act genetic, viral, drug and hormonal factors, acting both alone and in combination with each other. After termination of such exposure and removal from the body of destroyed tissue formation of autoantibodies may stop, but can be saved by specifying an adverse outcome of the pathological process.
Thus, the high incidence of CVH in the country, the systemic nature of lesions, late diagnostics of autoimmune disorders in such cases, resulting in a reduction of quality of life of patients with CVH, an increase in direct costs of treatment, determine a serious economic and social importance of the problem for the health of each state that substantiates the relevance of studying the theoretical and practical issues of CVH, in general, and autoimmune disorders in them, in particular.
The aim of the research: is to study of immunopathogenic mechanisms of formation and development of autoimmune disorders through complex study of factors of the virus and the host, various links of immunity, interferon and cytokine status in patients with chronic viral hepatitis В and C
The scientific novelty of the dissertational research:
For the first time conducted a screening study of patients with chronic viral hepatitis В and C in order to identify systemic and tissue autoantibodies;
First defined the characteristics of particular factors of the virus and the body at chronicle hepatitis В and C, with and without systemic and tissue autoantibodies, their influence on the development of autoimmune disorders;
Identified pathogenetic significance of the relationship processes between autoimmunity and phenotypic features of immune cells in the course of a comprehensive study of the immune system with the analysis of humoral, cellular and non-specific immunity in patients with chronic viral hepatitis based on clinical and laboratory, virological and biochemical parameters;
Revealed a correlation with a number of key cytokines of clinical and laboratory syndrome and immune system performance, depending on the detection system and tissue autoantibodies;
First presented a comprehensive assessment of the cytokine and interferon profile of blood serum in HVG with and without systemic and tissue autoantibodies set features production of pro- and anti-inflammatory cytokines, interferons and their pathogenetic role in chronic viral hepatitis with autoimmune disorders;
The informative and diagnostic significance of clinical, laboratory and immunological parameters and their integral characteristics at CVH different etiology;
Algorithm of immunoassay for the detection of patients with chronic viral hepatitis autoimmune disorders and systemic nature of the tissue and identified additional immunological criteria for diagnosis and prognosis of the disease course in the development of autoimmune disorders.
CONCLUSION
1. Conduct a screening study in patients with chronic viral hepatitis В and C, identified system (organonespetsificheskie) autoantibodies in 43.8% and 30.2%, respectively, and tissue (organ-specific) autoantibodies in 61.4% and 73.5% of cases respectively.
2. It is established that the HBV more frequently than in HCV detected narrow (single) range of SAT (in 87.2% and 62.3%, respectively) And a (complex) spectrum CAT 3 times more often detected by HCV than with HBV (in 3737% and 12.8%, respectively). In the presence of TAT, high levels of autoantibodies against endocrine organs identified and HBV and HCV. Higher rates of TAT to the liver, kidney, small intestine and skin marked with the HBV and to the synovium of joints in the HCV.
3. The relationships detect SAT and TAT on the factors of the virus: the HCV non-replicative form (identification CAT 2 times more often) with genotype 2 HCV-infection (CAT 1.4 times TAT 2.4 times more likely) and mutant (HBeAg-negative) strains of HBV-infection (CAT 2.4 times, 1.6 times TAT often) and at high rates of viral load detection SAT and TAT significantly higher.
4. Determine the relationship identifying SAT and TAT on the factors of the body when HBV Mostly young age 18-35 years (72.5% of all cases with the SAT, 70% of all cases with TAT), female sex (62.5% vs. 44, 4% in the group without SAT, 53.3% versus 26.3% in the group without TAT), low to moderate biochemical activity often accompany the SAT detection by biochemical indicators are prevalence of cytolytic syndrome with symptoms of fibrosis.
5. Determine the relationship identifying SAT and TAT on the factors in the organism HCV: predominant age of 36-50 years (46.3% of all cases with TAT), the normal biochemical parameters revealed in the group with SAT 1.64 times times more likely (27 3%) than in the group without SAT, biochemical indicators are prevalence of mesenchymal-inflammatory and cholestatic syndromes with symptoms of fibrosis.
6. Established that the HBV pathogenetic basis of autoimmune disorders systemic nature is to stimulate the production of antibodies by B-lymphocytes, and decreased elimination of the pathogen, with mild antiviral response. When HCV autoimmune disorders systemic nature developed on the background of profound T-cell immunodeficiency and pronounced anti-viral response with sufficient elimination of the pathogen.
7. It is shown that the immune status of patients with chronic hepatitis C is characterized by a decrease in the absolute number of basic lymphocyte subpopulations (especially constant and deep - CD8 + - and CD 16 + -cells). The observed lymphocytosis (relative) was due to the high content of CD20 + -lymphocytes. The contents of all studied cell immunoreactivity and IgA, IgG, IgM, CEC, with reduced - leukocytes, CD3 + CD4 + CD8 + -, CD 16 + - cells, CIC, raised - Lymphocytes (%) IgM, IgG; other indicators vary in different directions. These changes characterize the adaptive orientation of structural and functional disorders and, in this case reflect the predominance of Th2 response of Thl.
8. The changes at the level of intermolecular regulation of HVG with an autoimmune component characterized by severe symptoms doimmunnogo inflammation due to lower activity of regulatory T cells, which correlate with the degree of activity and clinical manifestations of chronic viral hepatitis and indicate possible pathogenetic and clinical role of autoimmune disorders systemic nature of viral diseases liver.
9. Develop integrated indicators counting severity of autoimmunity to every single organ or tissue, as well as to the general tissue autoimmune status.
10. An increase the number of links between the various indicators while reducing their total information content, the weak integration of many individual immunological parameters among themselves and with other system parameters, indicating discoordination immunoregulatory mechanisms in chronic hepatitis, more pronounced in the presence of autoimmune disorders.


background image

ИММУНОЛОГИЯ ИНСТИТУТИ ВА ТОШКЕНТ ТИББИЁТ
АКАДЕМИЯСИ ҲУЗУРИДАГИ ФАН ДОКТОРИ ИЛМИЙ ДАРАЖАСИНИ
БЕРУВЧИ 16.07.2013.Tib.16.01 РАҚАМЛИ ИЛМИЙ КЕНГАШ

ИММУНОЛОГИЯ ИНСТИТУТИ

НАБИЕВА УМИДА ПУЛАТДЖАНОВНА

В ВА С СУРУНКАЛИ ВИРУСЛИ ГЕПАТИТЛАРДА АУТОИММУН
ХОЛАТЛАР ШАКЛЛАНИШИНИНГ ИММУНОПАТОГЕНЕТИК
ХУСУСИЯТЛАРИ

14.00.36 - Аллергология ва иммунология
(тиббиёт фанлари)

ДОКТОРЛИК ДИССЕРТАЦИЯСИ АВТОРЕФЕРАТИ ТОШКЕНТ – 2016

УДК: 616.36-002.2:612.017.11

Докторлик диссертацияси автореферати мундарижаси


background image

Оглавление автореферата докторской диссертации

Content of the abstract of doctoral dissertation

Набиева Умида Пулатджановна
В ва С сурункали вирусли гепатитларда аутоиммун холатлар
шаклланишининг иммунопатогенетик хусусиятлари. 5

Набиева Умида Пулатджановна
Иммунопатогенетические особенности формирования аутоиммунных
процессов при хронических вирусных гепатитах В и С 27

Nabieva Umida Pulatdjanovna

Immunopathogenetic features of formation of autoimmune processes in chronic
viral hepatitis B and C 53

Эълон қилинган ишлар рўйхати
Список опубликованных работ

List of published works 72

ИММУНОЛОГИЯ ИНСТИТУТИ ВА ТОШКЕНТ ТИББИЁТ
АКАДЕМИЯСИ ҲУЗУРИДАГИ ФАН ДОКТОРИ ИЛМИЙ
ДАРАЖАСИНИ БЕРУВЧИ 16.07.2013.Tib.16.01 РАҚАМЛИ ИЛМИЙ
КЕНГАШ

ИММУНОЛОГИЯ ИНСТИТУТИ

НАБИЕВА УМИДА ПУЛАТДЖАНОВНА

В ВА С СУРУНКАЛИ ВИРУСЛИ ГЕПАТИТЛАРДА АУТОИММУН
ХОЛАТЛАР ШАКЛЛАНИШИНИНГ ИММУНОПАТОГЕНЕТИК
ХУСУСИЯТЛАРИ


background image

14.00.36 - Аллергология ва иммунология
(тиббиёт фанлари)

ДОКТОРЛИК ДИССЕРТАЦИЯСИ АВТОРЕФЕРАТИ ТОШКЕНТ – 2016

Докторлик диссертацияси мавзуси Ўзбекистон Республикаси Вазирлар Маҳкамаси

ҳузуридаги Олий аттестация комиссиясида 30.09.2014/Б2014.5.Tib529 рақами билан рўйхатга
олинган.

Докторлик диссертацияси Иммунология институтида бажарилган.
Диссертация автореферати уч тилда (ўзбек, рус, инглиз) Илмий кенгаш веб-саҳифасида

(www.immunology.uz) «ZiyoNet» таълим ахборот тармоғида (www.ziyonet.uz) жойлаштирилган.

Исмаилова Адолат Абдурахимовна

тиббиёт фанлари доктори

Калимолдаева Салтанат Болатовна

тиббиёт фанлари доктори (Қозоғистон )

Бабаходжаев Сраджеддин

тиббиёт фанлари доктори, профессор

Туйчиев Лазиз Нодирович

тиббиёт фанлари доктори, профессор

Илмий
маслаҳатчи:
Расмий
оппонентлар:

Етакчи

ташкилот:

Россия Федерал тиббий-биологик
агентлиги «Иммунология институти»
Давлат илмий маркази

Диссертация ҳимояси Ўзбекистон Республикаси Фанлар академияси Иммунология институти ва

Тошкент тиббиёт академияси ҳузуридаги 16.07.2013.Тib16.01 рақамли илмий кенгашнинг 2016 йил

«__» __________ соат _____ даги мажлисида бўлиб ўтади. (Манзил: 100060, Тошкент шаҳри,

Я.Ғуломов кўчаси, 74. Тел./факс (99871) 233-08-55, е-mail: immunologiya@qip.ru).


background image

Докторлик диссертацияси билан Ўзбекистон Республикаси Фанлар академияси Иммунология

институтининг Ахборот-ресурс марказида танишиш мумкин ( __ рақами билан рўйҳатга олинган).
(Манзил: 100060, Тошкент шаҳри, Я.Ғуломов кўчаси, 74. Тел./факс (99871) 233-08-55.

Диссертация автореферати 2016 йил «__» ___________куни тарқатилди.

(2016 йил ________ даги __ рақамли реестр баённомаси).

Т.У.Арипова

Фан доктори илмий даражасини берувчи

илмий кенгаш раиси, т.ф.д., профессор

З.С.Камалов

Фан доктори илмий даражасини берувчи

илмий кенгаш илмий котиби, т.ф.д., профессор

А.А.Батирбеков

Фан доктори илмий даражасини берувчи

илмий кенгаш қошидаги илмий семинар раиси

т.ф.д., профессор

КИРИШ (Докторлик диссертацияси аннотацияси)

Диссертация мавзусининг долзарблиги ва зарурати.

Жаҳон миқёсида

аутоиммун касалликлари ва уларнинг ривожланиш тенденцияси муҳим тиббий
муаммо бўлиб қолмоқда. Сурункали вирусли гепатитларнинг (СВГ)

¾

ҳолатида учрайдиган аутоиммун жараёнлар асосий касалликни сезиларли
оғирлаштиради. Жаҳон соғлиқни сақлаш ташкилотининг маълумотларига кўра
В вирусли гепатитли беморлар сони 1 млрд.дан ортди. С вирусли гепатитли
касалланганлар сони эса 300 млн.дан кўпроқ, бу эса дунё аҳолисининг 5%
ташкил этади

1

.

Ўзбекистон Республикасида сифат жиҳатдан самарали соғлиқни сақлаш

тизимининг жорий қилиниши натижасида аҳолига тиббий хизмат кўрсатиш
ва уларнинг саломатлигини мустаҳкамлаш юзасидан сезиларли ўзгаришлар
рўй берди. Амалга оширилган дастурий чора-тадбирлар оқибатида аҳолининг,
айниқса вирусли гепатитлар ва турли юқумли хасталиклар билан касалланиш
даражаси сезиларли равишда пасайди.

Жаҳон миқёсида аутоиммун касалликлар, жумладан сурункали инфек

цияларда кузатиладиган аутоиммун ўзгаришларнинг йил сайин ортиши,
мустақил аутоиммун касалликни шаклланишига олиб келиши ва беморлар
ҳаёт сифатини пасайиб бориши тегишли йўналишларда илмий изланишларни
чуқурлаштиришни

талаб

этмоқда.

Бу

борада,

жумладан

СВГларда

аутоиммунизация кўпайишини етакчи сабабларидан яна бири аутоиммун
ўзгаришларни ўз вақтида аниқлаш, шунингдек аутоиммунизацияни келиб


background image

чиқиши ва ривожланишида инсон ва қўзғатувчининг турли омиллари,
жумладан иммунологик, биокимъёвий, молекуляр-генетик омилларнинг
аралаш иштирокининг аҳамиятини очиб бериш ҳамда аутоиммунизацияни
эрта ташхислаш, иммунологик, биокимъёвий ва молекуляр-генетик мезон
ларни ишлаб чиқиш ва терапияга прогностик ёндошув чора-тадбирларини
янада такомиллаштириш амалга оширилиши долзарб бўлган муҳим
масалалардан ҳисобланади. Юқоридагилар, шунингдек сурункали В ва С
вирусли гепатитли беморларда тизимли ва тўқимали аутоиммун ҳолатини,
СВГ беморларда аутоиммунизация жараёни ва иммунитетнинг гуморал,
ҳужайравий ва номахсус бўғинлари орасида сезиларли ўзаро муносабат
ларини аниқлаш тадқиқот мавзусининг долзарблигини изоҳлайди.
Ўзбекистон Республикаси Президентининг 2011 йил 28 ноябрдаги
ПҚ-1652-сон Қарори билан тасдиқланган «Соғлиқни сақлаш тизимини ислоҳ
қилишни янада чуқурлаштириш чора-тадбирлари тўғрисида»ги Қарори,
Вазирлар Махкамасининг 2012 йил 29 мартдаги 91-сон «Тиббиёт муассаса
ларинининг моддий-техника базасини янада мустаҳкамлаш ва фаолиятини
ташкил этишни такомиллаштириш чора-тадбирлари тўғрисида»ги қарори
хамда мазкур фаолиятга тегишли бошқа меъёрий-ҳуқуқий ҳужжатларда

1

Рекомендации по диагностике и лечению больных гепатитом В и С.// Российский журнал

гастроэнтерологии, гепатологиии и колопроктологии.-2013г.- №2.- С.41-70.

5

белгиланган вазифаларни амалга оширишга ушбу диссертация тадқиқoти
муайян даражада хизмат қилади.

Тадқиқотнинг республика фан ва технологиялари ривожланиши

нинг асосий устувор йўналишларига боғлиқлиги.

Мазкур тадқиқот

республика фан ва технологиялар ривожланишининг VI. «Тиббиёт ва
фармакология» устувор йўналишига мувофиқ ДИТД-9 «Инсон касалликлари
профилактикаси,

ташхиси,

даволаш

ва

реабилитациясининг

янги

технологияларини ишлаб чиқиш» мавзусида бажарилган.

Диссертация мавзуси бўйича хорижий илмий-тадқиқотлар шарҳи.

В

ва С сурункали вирусли гепатитларда аутоиммун холатлар шаклланишининг
иммунопатогенетик хусусиятларини ўрганишга йўналтирилган илмий
тадқиқотлар жаҳоннинг етакчи илмий марказлари ва олий таълим
муассасалари, жумладан, Clinic of the Goethe University Frankfurt (Germany),
Interdepartmental Center for Systemic Manifestations of Hepatitis Viruses (Italy),
Imperial College London, Allergy and Clinical Immunology, Randall Division of
Cell and Molecular Biophysics, King's College (London, UK), Department of
Experimental and Clinical Medicine, University of Florence (Italy), La Jolla
Institute for Allergy and Immunology (USA), Inflammation
Immunopathology-Biotherapy Department (France), American Academy of
Allergy, Astma and Immunology (USA), European Academy of Allergy and
Clinical Immunology (Spain), Фундаментал ва клиник иммунология илмий


background image

тадқиқот институти (Россия) ва Иммунология институти (Ўзбекистон
Республикаси) томонидан олиб борилмоқда.

Сурункали вирусли гепатитларда аутоиммун холатлар шаклланишини

олдини олиш ва даволашга йўналтирилган илмий тадқиқотлар юзасидан
жаҳонда қатор, жумладан, қуйидаги илмий натижалар олинган: СВГ лардаги
жигардан ташқари кўринишлар тўртадан учтасида аутоиммун холатлар
шаклланиши исботланган (Interdepartmental Center for Systemic Manifestations

of Hepatitis Viruses, Department of Experimental and Clinical Medicine,

University of Florence, Italy; American Academy of Allergy, Astma and
Immunology, USA); вирусли инфекцияларни ривожланиши иккита асосий
механизмлар, яъни биринчиси иммунитет компенентларининг
етишмовчилигида вируснинг патоген таъсири орқали кечиши (La Jolla
Institute for Allergy and Immunology, USA); иккинчиси эса вирус билан
зарарланган хужайраларга иммун тизим компонентларини таъсири орқали
юзага келиши очиб берилган (Imperial College London, Allergy and Clinical
Immunology, Randall Division of Cell and Molecular Biophysics, King's College,
London, UK; European Academy of Allergy and Clinical Immunology, Spain;

Шимолни тиббий муаммолари илмий-тадқиқот институти, Россия). Бугунги

кунда сурункали вирусли гепатитларда аутоиммун холатлар шаклланишининг
иммунопатогенетик хусусиятларинининг замонавий жиҳатлари,
профилактика самарадорлигини ошириш ва даволашнинг мос усулларини
танлаш бўйича жаҳон миқёсида қатор, жумладан, қуйидаги йўналишларда
устувор илмий-тадқиқотлар амалга оширилмоқда: сурункали

6

вирусли касалликларда аутоиммун ўзгаришлар шаклланиши механизмларини
аниқлаш; аутоиммун жараён ривожланишига иммунофенотипик реактивлик
таъсирини

аниқлаш;

аутоиммун

ўзгаришлар

шаклланишида

генлар

полиморфизмини аниқлаш; эрта ташҳисни такомиллаштириш ва сурункали
вирусли гепатитлардаги атуоиммун ўзгаришларни патогенетик асосланган
даволаш усулларини ишлаб чиқиш.

Муаммонинг

ўрганилганлик

даражаси.

Жигарнинг

вирусли

зарарланишида аутоиммун ўзгаришларга алоҳида эътибор қаратилган, чунки
унинг патогенезида гепатотроп вирусларнинг ўрни мухимлиги аниқдир
(Hintermann E et al., 2010; Christen U., 2003). Аутоиммун холатлар
шаклланиши жигарнинг вирусли шикастланиш патогенезидаги аҳамияти ва
ўрни бир қатор тадқиқотларда кўрсатилган (Умбетова К.Т. ва хаммуалифлар,
2010; Atta A.M., 2010). Бир вақтнинг ўзида бошқа муаллифлар (Волчкова Е.В.
ва ҳаммуалифлар, 2003; Agarwal N., 2001) аутоиммун ўзгаришларнинг
шаклланишида фаол вирусли инфекция аҳамиятига шубҳа билдирилган, ушбу
ҳолатларнинг сабаби фақатгина организмнинг индивидуал хусусиятларига
боғлиқ деб ҳисоблайдилар, аммо аутоантитаначалар хусусиятлари (спектри) ва
уларнинг касалликнинг кечиш фаоллигига ва зурайишига таъсири тўғрисида
бир аниқ фикр йўқдир (Sansonno D., 2004; Vella F. et al., 2001). Борисов А.Г.


background image

(2015 й.) фикри бўйича, иммун тизим ўз функционал холатига кўра
гепатоцитларни ҳимоя қилувчи, ёки шикастловчи омил бўлиши мумкин, бу эса
организмнинг цитокин статусида ўз аксини топади (Аленов М.Н. ва
ҳаммуалифлар, 2006).

Ўзбекистон вирусли гепатитлар тарқалиши бўйича гиперэндемик регион

ҳисобланади (Мусабаев Э.И. ва ҳаммуалифлар, 2000) ва бу йўналишда
вирусли

В

ва

С

гепатитлар

фонида

ривожланган

аутоиммун

эндокринопатиялар

патогенетик

хусусиятлари

(Давлятова

З.Д.

ва

ҳаммуалифлар, 2014), ацетилланиш турига кўра ССВГ да клиник белгилар
ривожланиши (Хикматуллаева А.С. ва ҳаммуалифлар, 2015), жигар циррози
ривожланиши хавф омилларини аниқлаш каби турли тадқиқотлар ўтказилган,
аммо сурункали В ва С гепатитларда аутоиммун ўзгаришлар тарқалиши
бўйича ҳар томонлама ва тизимли тахлил ўтказилмаган, фақатгина ягона
клиник холатларни тавсифловчи тадқиқотлар мавжуд (Камилов Ф.Х., 2010).

СВГ ларда вирус ва организм омилларининг аутоиммун ўзгаришлар

ривожланишига таъсири бўйича ҳар томонлама тадқиқотлар амалга
оширилмаган. Аммо ушбу омилларнинг гепатотроп вирусли инфекциялар
сурункалашуви

механизмларидаги,

яллиғланиш

жараённи

тартибга

солишдаги, СВГда аутоиммун холат ривожланиши ва авж олишидаги ўрни
борасидаги масала очиқлигича қолмоқда. СВГларда аутоиммун ўзгаришларни
молекуляр-генетик, биохимик ва иммунологик хусусиятларни инобатга олган
ташхис мезонлар аниқланмаган. Юқоридагиларни эътиборга олган холда
сурункали В ва С вирусли гепатит беморларда аутоиммун ўзгаришларни
шаклланиши ва ривожланиши иммунопатогенетик механизмларида вирус ва

7

организм омилларининг ҳар томонлама ўрганиш орқали аниқлаш масаласи
долзарб ва амалий жиҳатдан жуда мухим ҳисобланади.

Диссертация

мавзусининг

диссертация

бажарилаётган

илмий

тадқиқот муассасасининг илмий тадқиқот ишлари билан боғлиқлиги.

Диссертация тадқиқоти Иммунология институти илмий тадқиқот ишлари
режасига мувофиқ, ФА-Ф3-Т157 «Сурункали вирусли гепатитлар жигардан
ташқи белгиларида аутоиммун ҳолатлар шаклланишининг иммунопато
генетик механизмлари» (2007-2011 йй) ва ФТҚҚ 96-08 «Сурункали С вирусли
гепатит

билан

беморларда

иммунологик

ва

аутоиммун

ўзгаришлар

шаклланишига пубертат ёшнинг гормонал фони хусусиятларининг таъсири»
(2007-2009 йй) мавзуси асосида бажарилган.

Тадқиқотнинг мақсади

сурункали В ва С вирусли гепатитли

беморларда

аутоиммун

ўзгаришлар

шаклланиши

ва

ривожланиши

иммунопатогенетик механизмларини аниқлашдан иборат.

Тадқиқотнинг вазифалари

:

СВВГ ва ССВГ беморлар орасида тизимли (аъзоларга номахсус) ва

тўқимали (аъзоларга махсус) аутоантитаначаларни топиш даражасини


background image

аниқлаш мақсадида скрининг текширувлар ўтказиш;

тизимли ва тўқимали аутоантитаначалар аниқланишига кўра СВВГ ва

ССВГ беморларда вирусларнинг молекуляр-генетик (репликатив фаоллиги,
генотипи, вируснинг миқдори) хусусиятларини аниқлаш;

тизимли ва тўқимали аутоантитаначалар аниқланишига кўра СВВГ ва

ССВГ беморларда организмнинг индивидуал (жинси, ёши, касалликнинг
фаоллик

даражаси,

клиник-лаборатор

кўрсаткичлар)

хусусиятларини

аниқлаш;

тизимли

ва

тўқимали

аутоантитаначалар

аниқланишига

кўра

иммунитетнинг хўжайравий, гуморал ва номахсус бўғинларининг ўзгариш
хусусиятлари ва аутоантитаначаларга боғлиқ бўлган иммун ўзгаришларни
аниқлаш;

СВВГ ва ССВГ беморларда яллиғланишга хос ва яллиғланишга қарши

цитокинлар, интерферонлар миқдорини ҳамда уларни тизимли ва тўқимали
аутоиммун ўзгаришлар шаклланиши иммунопатогенезидаги аҳамиятини
аниқлаш;

СВГ беморлар клиник-лаборатор, иммунологик ва молекуляр-генетик

кўрсаткичларининг ўзаро боғлиқлигини корреляцион тахлил ёрдамида
аниқлаш;

организмда аутоиммун ва иммунологик ўзгаришларни комплекс баҳолаш

учун интеграл кўрсаткичлар ҳамда СВВГ ва ССВГ беморларда аутоиммун
ўзгаришларни эрта ташҳислаш алгоритмини ишлаб чиқиш.

Тадқиқотнинг объекти

сифатида сурункали В ва С вирусли гепатитли

232 нафар бемор ва 64 нафар соғлом волонтерлар танланган.

Тадқиқотнинг

предмети

– вена қони ва қон зардоби тизимли ва тўқимали

аутоантитаначаларни аниқлаш, В ва С гепатити вирусларини

8

молекуляр-генетик текширувларини ўтказиш, иммун, цитокин ва интерферон
тизимларининг асосий кўрсаткичларини аниқлаш учун ишлатилди.

Тадқиқотнинг усуллари.

Клиник, серологик, молекуляр-генетик, биохимик,

иммунологик ва статистик тадқиқот усулларидан фойдаланилди.

Тадқиқотининг илмий янгилиги

қуйдагилардан иборат

:

илк бор сурункали

В ва С вирусли гепатитли беморларда тизимли ва тўқимали аутоиммун
холатларни учраши аниқланди;

вирусемияда организмнинг ички аъзоларига тўқимали аутоиммунизация

холатининг юқори даражаси аниқланган;

умумий ҳужайравий иммунотанқисликда цитотоксик лифоцитлар ва В

ҳужайралар томонидан гиперэргик реакция аниқланган;

иммунокомпетент хужайраларни апоптотик ўлими пасайишида вирусга

қарши ҳимоя омиллари ва лимфоцитларнинг эрта фаоллашуви тасдиқланган;
илк бор СВГ беморларда аутоиммунизация жараёни ва иммунитетнинг
гуморал, ҳужайравий ва номахсус бўғинлари орасида сезиларли ўзаро


background image

муносабатлари аниқланган;

аутоиммунизация ривожланишида вирусга қарши (ИФН-α) ва регулятор

(ИЛ-10) цитокинларни миқдорини пасайиши фонида яллиғланишга хос
цитокинларнинг (ИЛ-6, ФНО-α, ИФН-γ) ишонарли ортиши аниқланган;

СВГ беморларда аутоиммун ўзгаришларни аниқлаш учун комплекс

алгоритм

ишлаб

чиқилган

ва

иммунологик

ташхислаш

мезонлари

аниқланган.

Тадқиқотнинг амалий натижаси

:

СВГда аутоиммун ўзгаришларни аниқлаш учун дифференциал-ташхисий

мезонлар сифатида клиник-лаборатор, биокимёвий, молекуляр-генетик ва
иммунологик кўрсаткичларни қўлланиши патогенетик асослаб берилган;

СВГнинг клиник-патогенетик тавсифлаш учун иммун, интерферон ва

цитокин (ФНО-α, ИЛ-10, ИЛ-6) статуслари кўрсаткичларидан фойдаланиш
тавсия қилинган;

аутоиммун ўзгаришларни аниқлаш жараёнига комплекс ёндошув учун

ташҳислаш алгоритми ишлаб чиқилган;

беморларни вирусга қарши даволашга (ВҚД) танлаш стратегияси ишлаб

чиқилган

ва

индивидуаллаштирилган,

унда

ВҚД

дастурига

киритилмасликнинг мезонлари сифатида СВГ беморлардаги хўжайравий
иммунодефицит даражаси ва иммун тизим гуморал бўғини фаоллашуви ва
аутоиммун ўзгаришлар аниқланиши кўрсатилган.

Тадқиқот натижаларнинг ишончлилиги.

Тадқиқот натижаларининг

ишончлилиги замонавий ўзаро бир-бирини тўлдирувчи клиник, серологик,
молекуляр-генетик, биохимик, иммунологик ва статистик усуллари хамда
етарли даражадаги беморларнинг сони билан тасдиқланган.

Тадқиқот натижаларининг илмий ва амалий аҳамияти.

Тадқиқот

натижаларининг илмий аҳамияти В ва С сурункали вирусли гепатитларда
аутоиммун холатлар шаклланишининг иммунопатогенетик механизмлари
ҳақидаги назарий маълумотларни кенгайтирган. Организмдаги ДНК- ва РНК-

9

сақловчи гепатотроп вируслар таъсирида аутоиммун холатлар келиб чиқиши

ва шаклланиши кўрсатилган. Илк бор аутоиммун компонентли СВГда
регулятор Т-ҳужайраларни фаоллигини пасайиши фонида яққол ривожланган
бирламчи яллиғланиш белгили молекулаларора бошқарув механизми
аниқланган.

Тадқиқот натижаларининг амалий аҳамияти шундаки, СВГларда

аутоиммун ўзгаришларни ташхисида янги йўналиш ишлаб чиқилганидир.
СВГ беморларда аутоиммун ўзгаришларни аниқлаш учун комплекс алгоритм
ишлаб чиқилгани ва иммунологик ташхислаш мезонлари аниқлангани
касалликни клиник даврига қадар босқичида ўз вақтида ва объектив
ташхислаш, патогенетик даволаш чора-тадбирларини режалаштириш ва
такомиллаштиришга имкон яратади. .

Тадқиқот натижаларининг жорий қилиниши.

Сурункали В ва С


background image

вирусли

гепатитлардаги

аутоиммун

ўзгаришларни

шаклланишини

иммунопатогенетик аспектлари бўйича тадқиқот натижалари соғлиқни сақлаш
амалиётига, жумладан, 1-юқумли касалликлар шифохонаси,
ЎзРЭМЮК клиникаси, Иммунология институтини клиник бўлими ва
«Иммуноген-тест» Илмий-диагностик марказни амалиётига тадбиқ қилинган
(Соғлиқни сақлаш вазирлигининг 2016 йил 18 майдаги 8Д-3/60-сон
маълумотномаси). Жорий қилинган натижалар ушбу патология билан
касалланган беморларни ижтимоий адаптацияси ва ҳаёт тарзи сифатини
оширган, ўтказилаётган терапевтик муолажаларни самарадорлигини 28%
оширган хамда сурункали вирусли гепатитларда аутоиммун ўзгаришлар

ташҳисини такомиллаштириб, стационарда даволанишга ажратиладиган
давлат бюджет маблағларини 30%га иқтисод қилиш имконини яратган.

Тадқиқот натижаларининг апробацияси.

Тадқиқотнинг натижалари 24 та

илмий-амалий анжуманларда, шу жумладан 9 та халқаро конференцияларда:

«Аллергология ва клиник иммунология - фанлараро муаммолар» (Москва,

2008); «Инфекциялар клиницистлар амалиётида. Шифохонадан олдин ва

шифохона босқичларида бактерия ва вирусларга қарши даволаш» (Харьков,

2008); Бирлашган иммунологик форум (СПб, 2008); Тиббиётдаги

реабилитация ва иммунореабилитация бўйича ҳалқаро XII конгресс (Дубай,

2008); «Аллергология ва клиник иммунология – амалий соғлиқни сақлашга»
(Москва, 2010); Тиббиётдаги ёш олимлар IV ҳалқаро конференцияси (Курск,

2010); Юқумли касалликлар бўйича Евро-Осиё жамиятининг 1 Конгресси
(СПб, 2010); «Инфекцион патологиянинг долзарб муаммолари» (Иркутск,

2014); Иммунологларнинг Урал форуми (Екатеринбург, 2014) ва 15 та

республика конференцияларида: «Физиология ва биофизиканинг замонавий

муаммолари» (Тошкент, 2007); «Ёш тиббиёт олимлар куни» (Тошкент, 2008);

«Клиник иммунология, иммуногенетика – фанлараро муаммолар» (Тошкент,

2010); «Юқумли касалликлар ва OИВ/OИТСнинг долзарб масалалари»

(Андижан, 2011); «Юқумли касалликларни ташҳиси ва даволашда янги

технологиялар» (Тошкент, 2011); Юқумли касалликлар муаммолари бўйича II

илмий-амалий конференция

10

(Тошкент, 2012); «Гастроэнтерологиянинг долзарб муаммолари» Ўзбекистон
Республикаси гастроэнтеролог ва гепатологлар миллий мактабининг IX
сессияси (Андижан, 2013); «Юқумли касалликлар эпидемиологияси,
ташҳисоти ва даволашидаги янгиликлар» (Тошкент, 2013); «Иммунология
фанлараро муаммолар» (Тошкент, 2014), «Юқумли касалликларни ташхиси,
даволаш ва профилактикасининг долзарб муаммолари» Ўзбекистон
инфекционистлари II съезди (Тошкент, 2015); «Иккиламчи иммунодефицитлар
ва OИВ/OИТС» (Тошкент, 2009); «Сурункали вирусли гепатитлар сабабчи
бўлган иммунтанқислик холатларининг иммунодиагностикаси,
иммунотерапияси ва иммунопро-филактикасининг замонавий жиҳатлари»
(Тошкент, 2010); «Вирусли гепатитлар ва TORCH инфекциялар сабабчи бўлган


background image

иммунтанқислик холатлари» (Тошкент, 2010); «Иммунитет ва инфекциялар:
долзарб инфекцияларнинг иммунодиагностика, иммунотерапия ва
иммунопрофилактикасининг замонавий жиҳатлари» (Тошкент, 2011);
«Репродукция иммунологияси ва вирусли инфекцияларнинг долзарб
масалалари» (Тошкент, 2012) мавзуларидаги республика ва халыаро
илмий-амалий конференцияларда маъруза кщринишида баён этилган хамда
апробациядан щтказилган.

Тадқиқот натижаларнинг эълон қилиниши

.

Диссертация мавзуси

бўйича 42 та илмий ишлар нашр қилиниб, улардан 13 та мақола Ўзбекистон
Республикаси Олий аттестация комиссиясининг докторлик диссертациялари
асосий натижаларини чоп этиш тавсия этилган илмий нашрлар рўйхатига
киритилган журналларда, шу жумладан 4 та мақола халқаро илмий
журналларда чоп этилган.

Диссертациянинг ҳажми ва тузилиши.

Диссертация кириш, 5 та боб,

хулоса, амалий таклифлар, фойдаланилган адабиётлар рўйхати, иловалар, 43
та жадвал ва 54 та расмдан ташкил топган 204 саҳифадан иборат.

11

ДИССЕРТАЦИЯНИНГ АСОСИЙ МАЗМУНИ

Кириш

қисмида диссертация мавзусининг долзарблиги ва зарурати

асосланган, тадқиқот мақсад ва вазифалари, объекти ва предметлари
аниқланган, тадқиқотнинг Ўзбекистон Республикаси фан ва технологиялар
тараққиётининг устивор йўналишларига мослиги кўрсатилган, тадқиқотнинг
илмий янгилиги ва амалий натижалари баён этилган, олинган натижаларнинг
ишончлилиги асосланган, уларнинг назарий ва амалий аҳамиятлари очиб
берилган, тадқиқот натижаларини амалиётга жорий қилиш рўйхати, ишнинг
апробацияси натижалари, эълон қилинган ишлар ва диссертациянинг


background image

тузилиши бўйича маълумотлар келтирилган.

Диссертациянинг

«Сурункали

В

ва

С

вирусли

гепатитлар

иммунопатогенези жиҳатлари ҳақида замонавий тақдимотлар тахлили»

деб номланган биринчи бобида адабиётлар шарҳи тахлил қилиниб, сурункали
В ва С вирусли гепатитлар иммунопатогенези, СВВГ ва ССВГ даги
ривожланадиган

аутоиммун

ўзгаришлар,

аутоиммун

ўзгаришларни

вирусиндуцирланганлиги, ушбу ўзгаришларни намоён бўлишига қўзғатувчи
хусусиятларининг

таъсири

ҳақидаги

адабиётлар

таҳлили

берилган,

цитокинларни меъёрда ва турли патологик холатларда, шулар қаторида жигар
патологияларида ўрганиш бўйича дунё бўйлаб адабиёт таҳлили тақдим
этилган.

Диссертациянинг

«Сурункали В ва С вирусли гепатитли беморларни

клиник-лаборатор

ташхислаш

ва

текшириш

усулларини

такомиллаштириш»

деб номланган иккинчи бобида тадқиқот объекти

таърифи, қўйилган муаммоларни хал қилишни таъминловчи усул ва методик
ёндошувлар келтирилган. Тадқиқот сурункали В ва С вирусли гепатит билан
касалланган беморларни амбулатор равишда қабул қилиш билан 2007 йилдан
2013 йилга қадар ўтказилган.Ташхис клиник текширувлар, лаборатор ва
инстументал текширув усуллари натижасида инфекционист ва гепатолог
шифокорлар томонидан қўйилган. Ташхис ЎзР ССВнинг 05.01.2012 йилдаги
5-сонли буйруғига асосан қўйилган.

Сурункали вирусли гепатит (СВГ) билан касалланган беморларни ва

назорат гуруҳидаги шахсларни тадқиқотга киритишдан олдин репрезентатив
гуруҳларни шакллантириш учун тадқиқотга киритиш ва тадқиқотдан чиқариш
мезонлари ишлаб чиқилди. Танлов натижасида тадқиқотга СВГ В ва С билан
касалланган 232 нафар беморлар киритилди, улардан 70 нафари СВГ В билан
ва 162 нафари СВГ С билан бўлди, улар 18 дан 60 ёшгача бўлиб,

ўртача ёши 36,5±0,7 га тенг бўлди. Назорат гуруҳи 64 нафар соғлом

шахслардан ташкил топди, улардан 28 нафарини эркаклар, 36 нафарини
аёллар ташкил этди, ўртача ёши 34,5±6,5 га тенг бўлди.

Эпидемиологик, анамнестик, клиник-лаборатор, иммунологик,

серологик, молекуляр-биологик ва биокимёвий текширувларни комплекс
баҳолаш учун махсус анкета ишлаб чиқилди.

Аъзоларга носпецифик аутоантителоларни аниқлаш (бир занжирли

ДНКга аутоантитаначалар, IgG иммуноглобулинларининг Fc-фрагментига

12

аутоантитаначалар, интерферон-α га аутоантитаначалар, нейтрофилларнинг
цитоплазма антигенига аутоантитаначалар) ИФА усули билан “Вектор-Бест”
ва “Иммункулус”(Россия) тест-системалари ёрдамида ўтказилди.

Аъзоларга махсус аутоантитаначаларни 10 тўқима антигенларига аниқлаш

нотўғри гемагглютинация реакцияси (НГАР) усули билан зардобдаги
аутоантитаначалар даражасига мувофиқ аъзоларга қарши эритроцитар
диагностикумлар ёрдамида ўтказилди (Л.Н.Шанина усули, 1985,

step-test).


background image

Лимфоцитлар ва уларнинг субпопуляцияларини тестлаш учун СD3

+

,

CD4

+

, CD8

+

, CD16

+

, CD20

+

дифференцирланган моноклонал антитаначалар ва

CD23+, CD25+, CD38+, CD95+, CDHLA-DR+ активацияланган антигенлар
ишлатилди. Зардобдаги иммуноглобулинлар концентрацияси: IgG, IgM,
IgAларни Манчини бўйича(Mancini et al.,1969) радиал иммунодиффузия усули
билан аниқланди.

Жигарни вирусли шикастланишининг этиологик верификацияси учун қон

зардобида қуйдаги серологик маркерлар ИФА усули билан аниқланди: HBs
Ag, HBs Ab, HBe Ag, HBe Ab, HBcore Ag, HBcore Ab, HCV Ab, HAV Ab, HDV
Ab. Ундан ташқари ВГВ ДНКасини ва ВГС РНКсини қон зардоби ва иммун
тизимининг мононуклеар ҳужайраларда сифатий ва миқдорий аниқлаш ҳамда
ВГС генотипини аниқлаш учун молекуляр-генетик усуллар ҳам қўлланилди.

Турли

ўлчов

бирликларида

берилган

биокимёвий, иммунологик

кўрсаткичларни қиёслаш учун расмлар ва диаграммаларни тузишда ҳар бир
кўрсаткич учун интеграл кўрсаткич – қиёсланувчи назорат гуруҳидаги
кўрсаткичидан фарқланиш коэффициенти (ФК) санаб чиқилди.

Тадқиқот натижаларининг статистик таҳлил қилинганда сонли белгилар

ўртача арифметик сон±ўртача арифметик сон ҳатоси кўринишда тақдим
этилди. Тарқалишни тавсифловчи белгилар (ушбу белги бўлган ёқи бўлмаган
шахслар сони) фоизда келтирилган. Тадқиқот натижалари асосида Microsoft
Exсel (2007) электрон жадваллар пакети ёрдамида маълумотлар базаси
шакллантирилди ва Microsoft Exсel ҳамда SPSS 13,0 дастур пакетлари асосида
статистик таҳлил амалга оширилди. Таҳлил қилинаётган кўрсаткичлар
ўртасидаги ўзаро алоқаларни аниқлаш мақсадида r
корреляцияси коэффициентини қўллаб, шунингдек, t Стьюдент ва

χ

2 Пирсон

мезонлари ёрдамида унинг аҳамиятини текшириб корреляцион таҳлил
ўтказилди.

Диссертациянинг

«Сурункали

вирусли

гепатитларда

вирус

омилларига

боғлиқ

тизимли

ва

тўқимали

аутоантитаначалар

кўрсаткичлари»

деб номланган учинчи бобида сурункали вирусли

гепатитлар билан оғриган беморлар орасида тизимли ва тўқимали
аутоантитаначалар аниқлаш учун скрининг текшириш натижалари
келтирилган. Изланишимизнинг ушбу босқичида В ва С сурункали вирусли
гепатитлар билан оғриган беморларда вируснинг омилларига (вирусни
этиологияси, репликатив фаоллиги, вирусни генетик тавсифи, вирусларни

13

миқдори) боғлиқ ҳолда тизимли ва тўқимали аутоантитаначалар
аниқланишини ўрганилган.

В ва С сурункали вирусли гепатитларнинг алоҳида нозологик гуруҳлари

ичида САТ ларни аниқланиши қизиқиш тўғдирган. Олинган натижаларни
таҳлил қилинганда оДНК ва РФ дака САТлар СВВГда ССВГга нисбатан бироз
кўпроқ. ҳолларда аниқланган. ANCA ни аниқланиши ССВГ ли беморларда
(22,5%) СВВГ ли беморлардагига (12,6%) нисбатан 1,8 марта кўпроқ. ИФН-α


background image

га аутоантитаначаларни аниқлаш частотаси, гепатитларни иккала нозологик
гурухларида тахминан тенг экан.

СВВГ да САТ ли гурух ССВГ даги САТ ли гурухдан кўра статистик

ишонарли фарқи (P<0,05) 1,5 марта каттарок эди, яъни тизимли характерли
аутоиммун бузилишларни аниқланиши СВВГ да, ССВГ дагидан кўра 1,5
кўпроқдир.

Кейинчалик биз СВГ В ва СВГ С билан бўлган беморларда тизимли

аутоантитаначаларни ягона (оДНК ёки ANCA ёки ИФН-α га ёки РФ га
аутоантитаначалар) ҳамда комплексли (оДНК+ANCA га аутоантитаначалар;
оДНК

га

аутоантитаначалар+ИФН-α

аутоантитаначалар;

оДНК

га

аутоантитаначалар+РФ+ИФН-α

га

аутоантитаначалар)

аниқланишининг

такрорланишини ҳисоблаб чиқдик. СВГ ни этиологик гуруҳлари орасида
ўтказилган таққослаш таҳлили натижасида аниқландики, ССВГ да САТ ни
комплексли аниқланиши аҳамиятли (P<0,05) кўпроқ қайд қилингани билан
бир вақтда, СВВГ да САТ ни ягона аниқланиши аҳамиятли (P<0,05) кўпроқ
учраган.

Тўқимали аутоантитаначалар (ТАТ) ни баҳолашни оддийлиги ва

қулайлиги учун биз алоҳида олинган ҳар бир орган ва тўқимага, шунингдек
умумий тўқимали аутоиммун статусга бўлган аутоиммунизацияни яққоллик
даражасини ҳисоблашга интеграл ёндошишни ишлаб чиқдик. Ташхисий

чегара деб, 1:32 титр қабул қилинган.

Шундай қилиб, ССВГ тўқимали характердаги (барча ҳолатларни 73,5%

и) аутоиммун бузилишларни СВВГ (61,4%) дан кўра анча кўпроқ аниқланиши
билан характерланади, СВВГ учун маҳаллий (тўқимали) аутоиммун
бузилишларни турли-туманлиги характерлидир, гепатитни иккала
нозологияси учун характерли бўлган эндокрин органларга ТАТ ни юқори
натижасини аниқланишидан ташқари, ССВГ да СВВГ дагидан кўра бўғим
синовиал қобиғига фақат ТАТ кўрсаткичи бўлган бир вақтни ўзида СВВГ да
ТАТ ни анча юқори кўрсаткичлари жигар, ингичка ичак ва тери тўқимасига
аниқланган.

Шундай қилиб, СВВГ ССВГ дан кўра (30,2%), тизимли характердаги

аутоиммун бузилишларни ССВГ учун аниқланадиган тизимли аутоиммун
бузилишларни хилма-хиллиги характерли бўлган бир вақтни ўзида ишонарли
(P<0,05) анча такрорланиши (ҳамма ҳолатларни 43,8% и) билан
характерланади, эҳтимол бу ушбу инфекцияларнинг кечишини патогенетик
ҳусусиятлари билан боғлиқдир.

14

Сурункали HCV-инфекцияни репликатив фаоллигини ўрганиб чиқишда,

шу нарса аниқландики, САТ билан бўлган беморлар гурухида ПЦР «-»
ҳолатлари САТ сиз беморлар гурухига нисбатан 2,7 марта аҳамиятли (P<0,05)
кўпроқ (САТ билан бўлган гурухда бу ҳолатларни 38,9% ини, САТ сиз гурухда
эса – 14,3% ини ташкил қилди. Яъни, сурункали HCV инфекцияни латент


background image

фазасида тизимли хусусиятли аутоиммун бузилишлар,
ушбу инфекциянинг фаол фазасидагидан кўра 2 марта кўпроқ аниқланган.
Қон зардобидаги Fc (r=-0,47; p=0,01) ва ANCA (r=-0,47; p=0,01) даражалари
ҳамда ПЦР-таҳлили натижалари орасида қайтар ўртача ишонарли боғлиқлик
кузатилгандаги корреляцион таҳлил маълумотлари билан ҳам тасдиқланган.
СВВГ да касалликни фазаси тизимли хусусиятли аутоиммун бузилишларни
аниқлашда муҳим аҳамиятга эга эмас. ССВГ да касалликнинг норепликатив
фазаси (латент), касалликни фаол шаклидагидан кўра тизимли
аутоантитаначаларни 2,7 марта кўпроқ аниқланиши билан хос. СВВГ ва
ССВГ да беморлар гурухларида (ТАТ билан ва ТАТ сиз) СВГ ни репликатив
ва норепликатив шаклларини учрашини такрорланиши бўйича аҳамиятли
фарқлар аниқланмади.

Олинган маълумотларга кўра, СВГ ли беморларнинг САТ билан бўлган

гурухида 68,1% ида ҳамда САТ сиз гурухда – 80,7%ида қон зардобида
кузатилмади. Ўрганилаётган гурухларда ТАТ бўйича вирусли юкланиш
даражасини таққослашда шу нарса аниқландики, ТАТ билан бўлган СВВГ
беморларини гурухларида вирусли юкланишни фақат юқори даражаси қайд
қилинган, ТАТ билан бўлган ССВГ беморларини гурухида эса вирусли
юкланишни паст даражаси 4,2% ҳолатларда қайд қилинган, 95,8% ҳолатларда
эса – вирусни миқдорини юқори даражаси.

Периферик қонни мононуклеарларида HBV ва HCV – инфекцияни

персистенциясини ўрганишда вирус геноми 69,3% ҳолатларда аниқланган, шу
билан бир қаторда бу ҳолатларни 22,3% ида вирус геноми қон зардобида
аниқланмади. Шу нарсани белгилаб ўтиш керакки, ССВГ да оДНК га
аутоантитаначалар даражаси қонни мононуклеарларида вирус РНК сини
аниқланиши билан бевосита кучли аҳамиятли корреляцияга (r=-0,74; p=0,001)
эга.

Аутоиммун бузилишларнинг ривожланиши ҳавфларини ҳисоблашда,

аниқланди, аутоиммун бузилишларни ривожланишини такрорланиши қонни

мононуклеарларида вирус геноми аниқланган беморларда, мононуклеарларда

вирус геноми аниқланмаган беморларга нисбатан 1,52 марта юқори экан.

Бизнинг тадқиқотларимизнинг кейинги босқичида САТ билан бўлган ва

САТ сиз бўлган беморлар гурухида гепатит В ва С ларни қўзг/атувчиларини
молекуляр-генетик ҳусусиятларини таҳлил қилдик. Сурункали вирусли
гепатит С да биз таққослаётган беморлар гурухларида вирусни турли
генотипларини (1,2,3) учрашини такрорланишини ўрганиб чиқдик.

Турли генотипларни учрашини такрорланишини таҳлили шуни

кўрсатдики, HCV-инфекциянинг 1 ва 3 генотипи тизимли характердаги

15

аутоантитаначаларни аниқланишига муҳим таъсирга эга бўлмаган, чунки САТ

билан бўлган ва САТ сиз бўлган гурухларда бу генотипларни учраши
тахминан бир хилдир. Бироқ 2 генотипни учраши САТ билан бўлган гурухда
САТ сиз бўлган гурухдан кўра 1,4 марта (P<0,05) кўпроқ. Яъни, HCV


background image

инфекцияни 2 генотипида тизимли характердаги аутоиммун бузилишлар
аҳамиятли кўпроқ аниқланган.

ТАТ билан бўлган ва ТАТ сиз бўлган гурухларда HCV-инфекциянинг 1

ва 3 генотиплари тахминан бир хил такрорланиш билан учрайдилар. Лекин 2
генотипни учраши ТАТ билан бўлган гурухда 2,4 марта (P<0,05), ТАТ сиз
бўлган гурухдагидан кўра кўпроқ, яъни HCV-инфекцияни 2 генотипида
тўқимали характердаги аутоиммун бузилишлар аҳамиятли кўпроқ аниқланган.

Бизнинг тадқиқотларимизнинг натижаларига кўра аниқланди, САТ ли

гурухда (68,4% ҳолатларда), САТ сиз (28,9% ҳолатларда) гурухдагидан кўра
HBV-инфекцияни мутант (HBsAg-негатив) штамми, яъни организмдан
вахший штамм элиминацияланган бўлган бир вақтнинг ўзида вирусга
персистиция қилишга йўл қўйиб берадиган штамм 2,4 марта (P<0,05)
аҳамиятли кўпроқ учраган.

ТАТ билан бўлган гурухда эса (65,1% ҳолатларда), ТАТ сиз гурухдан

кўра (40,7% ҳолатларда) HBV- инфекцияни мутант (HBsAg-негатив) штами
аҳамиятли (P<0,05) кўпроқ аниқланган.

Шундай қилиб, HBV-инфекцияни HBsAg-негатив штаммида тўқимали

аутоиммун бузилишлар аҳамиятли кўпроқ (P<0,05) ривожланар экан.
Диссертациянинг «С

урункали вирусли гепатитларда организм

омилларига боғлиқ тизимли ва тўқимали аутоантитаначалар
кўрсаткичлари»

деб номланган тўртинчи бобида организм омиллари ва

СВГни клинико-лаборатор кечиш хусусиятларини тизимли ва тўқимали
аутоантитаначаларни аниқланишига боғлиқлик холда ўрганиш далиллари
келтирилган.

Организм

омиллари

тизимли

аутоантитаначаларни аниқланишига

боғлиқлик холда ўрганишни СВВГ ва ССВГ билан оғриган беморларни
таққосланиётган гурухларида жинси ва ёшини таркибини ўрганишдан
бошланган.

Олинган далилларга кўра СВВГда САТ билан бўлган гуруҳда аёллар САТ

сиз гуруҳдан кўра 1,5 маротаба кўпроқ учраган. СВВГ ва ССВГ билан оғриган
беморларни орасида САТ билан бўлган турли ёшли гуруҳларда ишонарли
фарқлар аниқланган. СВВГ да 3/4 ҳолатларда (72,9%) 35 ёшгача бўлган ёшлар
аниқланган, ССВГ да эса бу ёшдигилар фақат 41,8% ташкил этган, ва
кўрсатқичлар фарқи ишонарли (Р<0,01). Энг фаол ва ижтимойи умумдор
ёшдаги (36-50 ёшдаги) беморлар ССВГ да СВВГ га нисбатан 2 маротаба
ишонарли (Р<0,01) устиворлик қилган (35,7% ва 18,6%, нисбатли).

Қариялар орасида САТларни аниқланиши ССВГ да (22,5% холатларда САТ

лар аниқланган) СВВГ га нисбатан (8,5% холатларда) 3 маротаба кўпроқ
(Р<0,01).

16

Кейинроқ СВВГ ва ССВГ беморларини таққосланаётган гуруҳларида

тахминий касаллик давомийлигини кўриб чиқилган. СВВГ да САТ билан
бўлган гуруҳда касалликни ўртача давомийлиги 4,2±1,6, САТ сиз бўлган


background image

гурухда эса 4,5±1,2 йилни ташкил этган. ССВГ да САТ билан бўлган гуруҳда
касаллик давомийлиги бироз юқорироқ бўлган ва 4,5±1,2 йилни ташқил
қилган САТ сиз бўлган гуруҳдаги 3,5±0,6 йилга нисбатан ....Шундай қилиб
СВВГ

да

касаллик

давомийлиги

ва

тизимли

аутоантитаначаларни

аниқланиши билан ўзаро боғликлик аниқланмаган, ССВГ да эса касаллик
давомийлиги ошгани сари тизимли тусга эга бўлган аутоантитаначаларни
аниқланиш эхтимоллиги кўпайишига тенденция аниқланган.

Иккала гуруҳни биокимёвий фаолликни ҳар бир даражасини учрашига

кўра солиштирдик. Ўтказилган таҳлил натижасида СВВГ беморларини САТ
билан бўлган гуруҳида биокимёвий фаолликни паст даражаси (2-3 меъёр)
(24,1% холатларда), ва ўртача даражаси (3-5 меъёр) (39,5% холатларда)
учраши САТ сиз бўлган ва ушбу фаоллик даражалари 8,2% ва 10,1% ларда
нисбатли учраган гуруҳга нисбатан ишонарли (Р˂0,05) кўроқ холларда
аниқланган. СВВГ беморларини САТ сиз гуруҳига эса САТ сиз гуруҳига
нисбатан 2 ва 3 марота кўпроқ учрайдиган меъёрий ва минимал биокимёвий
фаоллик даражалари хос дир. Яъни СВВГ беморларида паст ва ўртача
биокимёвий фаоллик даражалари билан бирга тизимли аутомаркерлар
аниқланиши кузатилган.

СВВГ беморларида фаоллик даражаларини солиштирганда яққол

ривожланган фаоллик даражаси САТ сиз гуруҳида 8,3% холатида аниқланган.
Таққосланиётган иккала гуруҳдаги беморларнинг асосий қисмида минимал
фаоллик даража аниқланган ( 54,6% ва 54,2% холатларда).
Аммо меъёрий биокимёвий кўрсаткичлар САТ билан бўлган гуруҳда (27,3%
да) САТ сиз бўлган гуруҳга нисбатан 1,64 маротаба кўпроқ холларда (Р<0,05)
аниқланган. Гепатит С вирус омилларини ўрганишда 2 генотипни устиворлиги
аниқланганлигини инобатга олиб, жараённи фаоллик даражаларини
ўрганишда, турли фаоллик даражаларини учрашини
аниқланган гепатит С вирусини генотипига қараб ўрганишни хал қилинган. 1
расмдам кўриниб туришича, ССВГ беморларини 1 генотипида яққол
ривожланган фаоллик даражали СВГ кузатилган (66,7% да), иккинчи ўринни
эса кузатилиши бўйича сурункали жараён минимал фаоллик даражаси билан
эгаллаган (36% да). Бошқаларга нисбатан камроқ холларда сурункали жараён
ўртача фаоллик даражаси билан кечган.

HCV ни генотиплари гуруҳларини орасида сурункали жарённи фаоллик

даражасини тахлилини ўтказилганда биз аниқладикки 1 ва 2 генотипли
беморларда (36% ва 44% холатларда нисбатли) 3 генотипга (20% холатларда)
нисбатан кўпроқ холларда минимал фаоллик даражаси сурункали жараён
кузатилган. Бир вақтнинг ўзида меъёрий биокимёвий фаолликли сурункали
жараён 3 генотипли беморлари орасида кўпроқ учраган. Шунинг дек
тақидлаш керакки, яққол ривожланган фаоллик даражаси ишонарли кўпроқ
холларда фақат 1 ва 2 генотипли беморларда (66,7% ва 33,3% холларда,

17

нисбатли) кузатилган, 3 генотипли беморларда эса ушбу фаоллик даражаси


background image

умуман аниқланмаган.

СВГ ли беморларни клиник кўринишлари аҳамиятли фарқ қилади. Жигар

зарарланишига хос бўлган белгилардан ташқари, кўпинча жигардан ташқари
белгилари алоҳида шикоятлар ёки мустақил касалликлар кўринишида
кузатилади, улар СВГ бошлангич ва ягона белгилари бўлиб, яйрим холатларда
касалликнинг клиник кўринишида олдинга чиқиб, касалликни прогнози ва
яқунини аниқлаши мумкин.

Бизнинг тадқиқотимизда белгиланишича, касалликнинг биринчи клиник

белгилари бўлиб 45,1% беморларда жигар шикастланиши белгилари, 21,2%
да – жигардан ташқари белгилар, ва 23,3% да – СВГнинг белгисиз кечиши
кузатилган.

СВВГ ва ССВГни бошлангич клиник белгилари ўзига хос хусуситяларга

эга. Олинган далилларга кўра, ССВГда 32,7% холатларда ва СВВГда 23,1%да
жигардан ташқари белгилар билан бошланган. Ушбу маълумотни мухимлиги
шундаки, жигардан ташқари белгилар касалликни асосий сабабини яшириб,
беморларни тегишли мутахасисиларга кеч мурожат қилиши, ва бу туфайли
ССВГни кеч ташҳисоти олиб келиши дир.

Жигардан ташқари ва САТларни аниқланишини солиштиргада, шу

аниқландики, СВВГда жигардан ташқари белгиларни аниқланиши (23,1%)
САТларни аниқланишига (43,8%) нисбатан бирроз пастроқ, бу эса тизимли
аутоиммунизация ҳали клиник намоён бўлмаганлиги билан боғлиқлиги
таҳмин қилинади. ССВГ да жигардан ташқари ва САТларни аниқланишини
тахминан бир ҳил бўлган (32,7% ва 30,2% холатларда, нисбатли).

Цитолитик синдром гепатоцитларни шикастланиши билан боғлиқ

жараёнларни акс эттиради, ва кўпинча жигардаги патологик жараённи
фаоллигини кўрсатқичи бўлади. Цитолиз кўрсатқичи СВВГ да ССВГ га
нисбатан ишонарли юқорироқ. Таққосланаётган гуруҳларни орасидаги
фарқлик тўғрисида гап юритса, СВВГ да САТ билан бўлган ва САТ сиз
бўлган гуруҳлар ўзаро ишонарли (Р<0,05) АсАТ ва АлАТ кўрсатқичлари
бўйича фарқланади, лактатдегидрогеназа (ЛДГ) кўрсатқичи бўйича …САТ
билан бўлган беморлар гуруҳида юқорироқ кўрсатқичларга тенденция бор
экан. Яъни, аутоиммун ўзгаришлар билан кечувчи СВВГда ССВГга нисбатан
цитолитик синдром яққолроқ намоён бўлган.

деРитис коэффициенти (АсАТ/АлАТ нисбатлиги) жигардаги фиброзни

ривожланганлигини эгри маркерларидан бири дир. Ушбу кўрсатқични СВВГ
ва ССВГ беморларининг таққосланаётган гурухларидаги таҳлили шуни
кўрсатдики, иккала нозолоягияларда ушбу кўрсатқич юқори бўлган,

шуниндек САТ билан бўлган иккала гепатитлар гуруҳларида деРитис
коэффициенти САТ сиз бўлган гурухларга нисбатан (0,83 ва 0,81, нисбатли)
бирроз юқорироқ бўлган (0,93 ва 0,96, нисбатли, мъёрда 0,80). Вирусли
этиологияли жигар циррозларида ушбу кўрсатқич 2,3 га тенг. Шундай қилиб,
СВГларда тизимли тусга эга бўлган аутоиммун ўзгаришлар аутоиммун


background image

18

ўзгаришларсиз кечувига нисбатан яққолроқ ривожланган фибротик жараён
ривожланишига ёндошади.

Мезенхимал-яллиғланиш синдром мезенхималғстромал (ноэпитеал)

жигар элементларини юқори фаоллиги ҳамда патологик жараёнга
организмнинг номахсус ва махсус ҳимоя кучларини реакцияси билан боғлиқ
ҳолда ривожланади. Ушбу синдромни ривожланганлиги СВГ беморлари
орасида ССВГ беморларини САТ билан бўлган гуруҳида ишонарли (Р<0,05)
юқорироқ.

Ўтни ҳосил бўлиши ва чиқарилишини бузилиши билан боғлиқ

холестатик синдром ССВГ беморларини САТ билан бўлган гуруҳида СВВГ
беморларига кўра яққолроқ ривожланган, СВВГ беморларини иккала
гуруҳида (САТ билан бўлган ва САТ сиз) холестаз кўрсатқичларини ошишига
фақат бирроз тенденция бор.

Шундай қилиб, СВВГда тизимли тусга эга бўлган аутоиммун ўзгаришлар

яққол ривожланган цитолитик синдром билан кечади, ССВГда эса

мезенхимал-яллиғланиш ва холестатик синдромлар кўпроқ ривожланган,

жигар тўқимасининг фиброзланиш жараёни эса гепатитларни иккала

нозологияларида аутоиммун ўзгаришларсиз СВГга нисбатан кузатилган.

Диссертациянинг

«

С

урункали вирусли гепатитларда иммунитетнинг

хўжайравий, гуморал ва номахсус бўғинлари хусусиятларига боғлиқ
тизимли ва тўқимали аутоантитаначалар кўрсаткичлари»

деб номланган

бешинчи бобида СВГли беморларини иммунореактивлигини хусусиятлари
аутоантитаначаларни аниқланишига боғлиқ ҳолда келтирилган.

СВВГ беморларини периферик қонидаги лейкоцитларни ўртача миқдори

назорат гуруҳига нисбатан ишонарли (Р<0,05) пасайган, САТ билан бўлган
гуруҳда эса САТ сиз гуруҳга нисбатан супрессия яққолроқ ривожланганлиги
аниқланган.

СВВГ ва Сда САТ билан бўлган ва САТ сиз гуруҳларни лимфоцитларни

нисбий миқдорини ўрганганда турли даражада ривожланган лимфопения
аниқланди, ишонарли (Р<0,05) фарқланиш эса фақатгина ССВГ беморларини
САТ билан бўлган гуруҳида аниқланган.

Абсолют кўрсаткичлар томонидан САТ билан бўлган СВВГ беморларини

гуруҳида САТ сиз бўлган СВВГ беморларига, ҳамда САТ билан бўлган ССВГ
беморлари гуруҳига нисбатан ишонарли (Р<0,05) фарқга эга бўлган
лимфоцитоз кузатилган, бу эса СВВГнинг патогенетик хусусиятларини акс
эттирради. Бошқа гуруҳларда эса, СВВГВ ва ССВГ беморларини САТ сиз
бўлган гуруҳларида назорат кўрсатқичларига (2238,1±89,1 1 мкл да) нисбатан
абсолют лимфоцитоз кузатилган (1788,9±209,7 ва 1716,4±104,5 1 мкл да,
нисбатли) (Р<0,05; Р<0,01, нисбатли).

СВВГ

ва

ССВГ

беморларида

назорат

гуруҳига

нисбатан

Т

лимфоцитлардаги CD4+ ни экспрессияни ишонарли пасайиши кузатилган


background image

(Р<0,05 и Р<0,001, нисбатли).

Текширилган беморлар гуруҳларида назорат гуруҳининг далилларига

нисбатан CD8+Т-лимфоцитларни миқдори ишонарли (Р<0,05) ошганлиги

19

аниқланган. Аммо СВВГ беморларини САТ билан бўлган гуруҳида САТ сиз

бўлган (26,6±1,7%) ва назорат (23,7±0,4%) гуруҳларига нисбатан CD8+Т
лимфоцитларни экспрессияси (20,5±2,9%) ишонарли (Р<0,05) пасайиши
кузатилган.

Жигарнинг вирусли шикастланишида CD4+Т-хелпер/индукторларни

CD8+Т-лимфоцитлар

миқдорини

нисбати

билан

аниқлановчи

иммунорегулятор индекс (ИРИ) муҳим аҳамиятга эга. Меъёрда соғлом
одамларда ИРИ ўртача 1,3±0,03 тенг бўлади. САТ билан бўлган СВВГ ли
беморлар гуруҳида ИРИни бирроз пасайиши кузатилган, бу эса CD8+Т
лимфоцитларни экспрессиясини пасайиши боғлиқ деб ҳисоблаймиз. Бошқа
текришилган гуруҳларда CD8+Т-лимфоцитларни миқдори ошган фонидаги
CD4+Т-хелперов/индукторларни камайиши ИРИни пасайишига олиб келган,
унинг ривожланиш даражаси САТ билан бўлган ССВГ беморлари гуруҳида

энг юқори бўлган (Р<0,05). Шубхасиз, ИРИни пасайиши СВГларда Т
хўжайравий

иммунотанқис

холатни

чуқурлигини

белгиловчи муҳим

мезондир. Текширилган СВВГ ва ССВГ беморлари САТ билан бўлган
гуруҳлари ўзаро ишонарли фарқланади (Р<0,05).

Шундай қилиб, СВВГда тизимли тусга эга аутоиммун ўзгаришларни

патогенетик механизмлари бўлиб В-лимфоцитлар билан антитаначаларни
ишлаб чиқаришини стимулляциялаш ва суст ривожланган вирусга қарши
жавобдаги кўзғатувчини элиминацияси пасайганлиги бўлиб топилган.

ССВГда эса тизимли тусга эга аутоиммун ўзгаришлар чуқур Т-хўжайравий
иммунотанқислик холат ва яхши ривожланган вирусга қарши жавобнинг
фонида ривожланган.

Лимфоцитлардаги CD25+ активацион маркерни экспрессияси СВВГ

беморларида назорат гуруҳидаги миқдорига нисбатан ишонарли ошган
(Р<0,05).

ССВГ

беморларини

ва

назорат

гуруҳини

кўрсатқичлари

солиштирганда ишонарли фарқ аниқланмаган. Аммо САТ билан бўлган СВВГ
беморларинидаги CD25+ экспрессиясини активацияси САТ билан бўлган
ССВГ беморларига кўра ишонарли (Р<0,05) юқорироқ, ва 28,7±2,1%
ва 22,7±2,2% нисбатли ташкил этган. Кўринишича, СВВГ беморларидаги

тизимли тусга эга бўлган аутоиммун ўзгаришларни ривожланишидаги
лимфоцитларни

активацияси

(CD25+)

яллиғланишни

таъминловчи

цитокинларни макрофаглар, хусусан CD8+Т-лимфоцитлар томонидан ишлаб
чиқарилиши билан боғлиқ.

CD23+ молекулани экспрессияси СВВГ беморларини САТ сиз бўлган

гуруҳида ошган (25,7±1,3%), шу билан бир вақтда САТ билан бўлаган СВВГ
беморларини гуруҳида ушбу кўрсатқич пасайган, ва бу кўрсатқичлар
ишонарли фарқга эгадир (Р<0,05).


background image

Лимфоцитлардаги CD38+ ни экспрессиясини ўрганиш таҳлили ушбу

маркерни СВВГ ва ССВГ беморлари САТ билан бўлган гуруҳларида назорат
гуруҳ (Р<0,001; Р<0,05, нисбатли) ва САТ сиз бўлган беморларни гуруҳларига
(Р<0,05) нисбатан ишонарли ошганлигини аниқлашга имкон берди. Ва ушбу
кўрсатқич оДНКга бўлган аутоантитаначаларни миқдори

20

билан тўғри ишонарли ва ўрта кучли алоқага эга (r=0,46; р=0,014). Демак,
таҳлил кўрсатишича, CD38+ активация маркерини экспрессиясини САТ билан
бўлган СВВГ ва ССВГ беморларида ўсиши Т- ва В- хўжайравий
лимфоцитларнинг активациясидан далолат беради ва тизимли тусга эга
бўлган аутоиммун ўзгаришларни ривожланишини асос бўлади.
Лимфоцитларда CD HLA-DR+ ни экспрессиясини ССВГ беморларида САТ
билан бўлган ва САТ сиз гуруҳларида назорат гуруҳга нисбатан ошиши
аниқланган (Р<0,001 ва Р<0,05, нисбатли). СВВГ беморларни гуруҳларида эса
экспрессия кўрсатқичлари ишонарли фарқланмаган. Лейкин, САТ билан
бўлган гуруҳларда СВВГ ва ССВГ беморларини орасида ишонрали
фарқланиш аниқланган (Р<0,05).

СВВГ ва ССВГ беморларида иммуноглобулинларни ҳамма синфларини

ошиши ҳос бўлган, бу бошқа муаллифлар далиллари билан ҳам тасдиқланади,
уларнинг далилларига кўра иммуноглобулинларни ҳамма синфларини ошиши
жигарнинг

функционал

имкониятларини

бузилиши

кўрсатқичи

деб

ҳисобланади. ССВГ беморларини САТ билан бўлаган гуруҳида САТ сиз
бўлган гуруҳига нисбатан Ig G ва Aни қийматлари энг баланд белгиланган
(Р<0,05). САТ билан бўлган СВВГ беморлари гуруҳида эса САТ сиз бўлган
гуруҳга нисбатан Ig М кўрсатқичлари ишонарли баланд бўлган (Р<0,05).

СВВГ ва ССВГ беморларини ҳаммасида йирик (ЦИК, 3%) ва майда

(ЦИК, 4%) ЦИКларни юқори даражаси белгиланган. СВВГ беморларида САТ
билан ва САТ сиз бўлган гуруҳларда йирик ва майда ЦИКларни
кўрсатқичларини орасида ишонарли фарқ аниқланган (Р<0,05 и Р<0,01,
нисбатли). СВВГ беморларида САТ билан бўлган гуруҳдаги йирик ва майда
ЦИКларни миқдори САТ сиз бўлаган беморлар гуруҳига нисбатан 2 маротаба
юқори бўлган. ССВГ беморларида эса САТ билан бўлган гуруҳда САТ сиз
бўлган

гуруҳга нисбатан ЦИКларни кўрсатқичларини кўтарилишига

тенденция аниқланган. Шундай қилиб, ЦИКларни кўрсатқичларидаги
аниқланган ўзгаришлар тизимли тусга эга бўлган аутоантитаначаларни
ривожланиши иммунопатологик ўзгаришларни иммунокомплек табиатини
кўрсатади.

СВГлардаги ЦИКларни юқори миқдори фақатгина вирусли антигенларга

бўлган иммун жавобни фаоллашуви эмас, яъна уларни элиминация
механизмларини

сустланиши

ҳам

сабаб

бўлади

(айниқса,

СВВГда,

қўзғатувчининг элиминациясида асосий рол ўйнувчи CD8+Т-лимфоцитларни
экспрессиясини пасайиши билан боғлиқ бўлгани учун). Оҳиргиси эса иммун
комплексларни ютувчи ва дезинтеграция қилувчи моноцитарғмакрофагал


background image

тизимнинг хўжайраларини фаоллигини пасайиши билан боғлиқ. Бундан СВГ
беморларини нейтрофилларини фагоцитар фаоллигини сустланиши далолат
беради. СВВГ ва ССВГ беморлари САТ билан бўлган гуруҳларида
нейтрофилларни фагоцитар фаоллигини дефицити яққолроқ ривожланган.
Аниқланган дисфункция, биз фикримизча, вируснинг ушбу хўжайраларга
тўғридан тўғри таъсири балн боғлиқ.

21

Яъни,

тизимли

аутогентигенемияда

вирусга

қарши

ҳимояни

фаоллашувидан далолат берувчи ЦИКларни юқори кўрсатқичлари (САТ сиз
бўлган гуруҳга нисбатан) билан биргаликда нейтрофилларни фагоцитар
фаоллигини дефицити кузатилади, бу эса ўз навбатида иммунопатологик
жараённи яъна ҳам ёмонлаштиради.

Диссертациянинг

«Тизимли

ва

тўқимали

аутоантитаначалар

кўрсаткичларига боғлиқ сурункали вирусли гепатитларда цитокин ва
интерферон статуси ва уларнинг иммунопатогенездаги роли»

деб

номланган олтинчи бобида СВГли беморларинини цитокин ва интерферон
статусларини баҳолаш натижалари аутоантитаначаларни аниқланишига
боғлиқ ҳолда келтирилган, ушбу кўрсатқичларни СВГда аутоиммун
ўзгаришларни иммунопатогенезидаги аҳамияти кўриб чиқилган.

САТ борлиги ва йўқлигига боғлиқ ҳолда СВВГ ва ССВГ беморларини

кўрсатқичларини таҳлилида ҳамма текширилаётган гуруҳларда ИФН-α ни
ишлаб чиқарилиши ишонарли (Р<0,05) пасайганини аниқланган. Фақатгина
САТ билан бўлган ССВГ беморлар гуруҳида ИФН-α миқдори (38,5±4,4)
назорат гуруҳига нисбатан ишонарли фарққа эга эмас, аммо САТ сиз ССВГ

беморлари гуруҳидан (23,4±4,0) (Р<0,05) САТ билан бўлган СВВГ беморлари
гуруҳидан (23,8±4,8) (Р<0,05) ишонарли юқорироқлиги аниқланган. Яъни
СВВГ да интерфероногенезни сустланиши ССВГ га нисбатан яққолроқ
ривожланган.

СВВГ ва ССВГ беморларидаги ИФН-а ни бир йўналишга қаратилган

ўзгаришлардан (пасайишидан) чиққан холда, СВГларда ИФН-α пасайиш
даражасини жараённи фаоллик даражасига кўра кўриб чиқишни хал қилдик
(расм.1).

ИФН-α ни пасайишини уч даражаси аниқланган: 1- 27% беморларда

ўртача реакция, 2 – 44% беморларда кучсиз (етарлиэмас) реакция ва 3 даража
– 29% беморлардаги ИФН-α ни депрессияси. ИРИ ни ИФН-α ни пасайиш
даражасини билан корреляцияси кузатилган.

яққол ривожланган ўртача

минимал

фаоллик ўйқ

1 ст 2 ст 3 ст 1 ст 2 ст 3 ст

1 ст 2 ст 3 ст 1 ст 2 ст 3 ст


background image

0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%

Расм.1. СВГ да жараённи

фаоллигига кўра ИФН-α ни пасайш даражалари

СВВГ ва ССВГ беморларини ҳамма текширилаётган гуруҳларида ИФН-γ

ни миқдори назорат кўрсатқичлардан ишонарли баланд бўлган. Агар САТ сиз
гуруҳларда бу кўрсатқичлар назорат сонлардан СВВГда 2,9 марта ва

22

ССВГда 2,1 марта ошган бўлса, САТ билан бўлган гуруҳларда бу
кўрсатқичлар назорат кўрсатқичлардан 7,5 ва 4,6 марта нисбатли юқорироқ.
ИФН-γ ни миқдорини аниқланган ўзгаришлари ножуя ташҳисий белгидир,
чунки ИФН-γ ни гиперпродукцияси (айниқса САТ билан бўлган
гуруҳлардагика яққол ривожлангани) касалликни фаол прогрессирлоавчи
кечишига ёндошади, бу эса тизимли тусга эга бўлган аутоиммун ўзгаришлар
бўлганда хаддан ташқари салбий холатдир.

ИЛ-6 ни спонтан ишлаб чиқарилиши ўрганганда СВВГ ва ССВГ

беморларини САТ билан бўлган гуруҳларини назорат гуруҳига нисбатан
кўрсатқичлар орасида ишонарли фарқлик (Р<0,05) аниқланган. Ва СВВГ ли
беморларда ИЛ-6 ни миқдори 4,8 маротаба, ССВГ ли беморларда эса 1,9
маротаба назорат кўрсатқичлардан ошганлиги аниқланган. Ҳамма СВГли
беморларда назорат гуруҳига нисбатан ФНО-α миқдорини ошиши кузатилган,
аммо САТ билан бўлган СВВГ беморларида назорат гуруҳига нисбатан 3,1
маротаба САТ билан бўлган ССВГ беморларида 2,7 маротаба юқорироқ
бўлган бўлса, САТ сиз гуруҳларда бу кўрсатқич 1,5 маротабанигина кўрсатган
(Р<0,05).

Олинган кўрсатқичларни таҳлили сурункали инфеекцион жараён фонида

ИЛ-10 пасайишга тенденцияси борлигини аниқлади. САТ билан бўлган СВВГ
ва ССВГ беморларида ИЛ-10 миқдори 3.8 ва 3,1 маротаба, нисбатли
пасайганлиги (Р<0,05), (Р<0,05). САТ сиз бўлган беморларда эса ИЛ-10
миқдори меъёрдан биррозгина пастроқлиги (Р>0,05) кўрсатилган. Регулятор
цитокинларни миқдорини (ИЛ-10, ИЛ-6, FNO-

α

) жараённи фаоллиқ

даражасига қараб ўтказилган солиштирма таҳлил ўзгаришларни бир
йўналишдалигини кўрсатдики, аммо САТ билан бўлган беморалар
гуруҳларида аниқланган ўзгаришлар яққолроқ бўлган.

Шундай қилиб, аутоиммун компонентли СВГда молекуляраро регуляция

босқичида аниқланган ўзгаришлар, регулятор Т-хўжайраларни фаоллигини
пасайиши фонида яққол ривожланган иммун яллиғланишдан олдинги
белгилар билан тарифланади ва фаоллик даражаси, СВГни клиник белгилари
билан корреляция қилади ва жигарнинг вирусли касалликларида тизимли
тусли аутоиммун ўзгаришларни патогенетик ва клиник аҳамиятидан далолат
беради.

Диссертациянинг «

Сурункали вирусли гепатитларда молекуляр

генетик,

биокимёвий ва иммунологик кўрсаткичларининг ўзаро


background image

муносабати»

деб номланган еттинчи бобида СВГ бемоларини ўрганилган

кўрсатқичлари орасидаги солиштирма ва корреляцион таҳлили натижасида
ўзаро алоқаларни топиш ва баҳолаш натижалари келтирилган.

Турли кўрсатқичлар орасидаги алоқаларни сонини кўпайиши, уларни

хажмий информативлигини пасайиши, кўп якка иммунологик параметрларни
ўзаро ва бошқа тизимларни параметрлари билан кучсиз интеграцияси
аниқланган,

бу эса ўз навбатида сурункали вирусли гепатитларда

иммунорегулятор механизмларни дискоординацияси тўғрисида далолат

23

беради, аутоиммун ўзгаришлар кузатилган холатларда бу ўзгариш яққолроқ

ривожланган.

Иммун статусни параметрлари ва бошқа биокимёвий кўрсатқичларни

ўзаро алоқасини статистик таҳлил қилдик. ГГТП ва тимол синамасини турли
ошиш даражали гуруҳларини солиштирганда энг қизиқарли далиллар олинди.
ГГТПни ҳар қандай ошишида лимфоцитларни субпопуляцион таркиби ҳамма
ИКХ мусбат сонини, CD4

+

-, CD16

+

-, CD20

+

- хўжайраларни нисбий сонини

пасайиши билан тарифланди. Ўхшаш ўзгаришлар тимол синамаси ва
альбумин учун ҳам белгиланган.

Биокимёвий ва иммунологик кўрсатқичларни ўзаро алоқасини ўрганиш

учун Спирмен бўйича рангли корреляцион таҳлили кўлладик. Асосий
иммунокомпетент CD3

+

, CD4

+

хўжайралар ва цитолиз кўрсатқичлари ва тимол

синамаси орасида тескари тусга эга алоқа аниқланган. CD3

+

- лифоцитларни

(нисбий миқдорини) қуйдаги корреляция коэффициентлари олинди: АЛТ
билан: –0,38, p= 0,006; АСТ билан: –0,35, p=0,057; ГГТП билан: –0,56,
p=0,005, тимол синамаси билан: –0,43, p=0,006. CD4

+

-лимфоцитлар учун

ўхшаш ўзаро алоқалар қўйдагича тарифланди: АЛТ билан: –0,41,
p=0,003; АСТ билан аҳамиятли корреляции аниқланмаган; ГГТП билан: – 0,49,
p=0,016,

тимол

синамаси

билан:

–0,34,

p=0,035.

ушбу

фенотипли

лимфоцитларни мусбат миқдори фақатгина ГГТПни фаоллиги билан
корреляция қилди (CD3

+

билан r=–0,51; p=0,01; CD4

+

билан r=–0,56;

p=0,005).

Гуморал бўлимни кўрсатқичлари билан ўзаро алоқаларни таҳлили тимол

синамани ЦИК миқдори билан ижобий корреляцияни (r=–0,73; p<0,001)
кўрсатилган. Ундан ташқари ишхорий фосфатазани фаоллиги ва ЦИК
миқдори билан ижобий корреляция (r=– 0,37, p=0,044) аниқланган.

Цитокинларни

клинико-лаборатор

параметрлар

билан

бўлган

корреляцион ўзаро алоқаларни текширганда ИЛ-10 ни АлАТ миқдори билан
тўғри корреляцияси аниқланган, бу эса СВГлардаги ўзгаришларни яққол
ривожланган иммунопатологик тусга эгалигини кўрсатади, бунинг негизида
эса яллиғланишни таъминловчи ва яллиғланишга қарши цитокинларни
нисбатини дисбаланси ётади. ИЛ-6 ни концентрацияси ва цитолиз фаоллиги
билан тўғри корреляция аниқланган (r=0,95; p=0,01). ИЛ-10 кўрсатқичлари


background image

касалликнинг даври ва фаоллигига боғлиқ, АлАТ миқдори билан тўғри
корреляция аниқланган (r=0,91; p=0,001). ФНО-α, ИЛ-10, ИЛ-6 миқдорларини
фиброзни ривожланганлиги билан бўлган статистик ишонарли яққол тўғри
корреляцияси СФМни гиперфаоллигига кўрсатади ва касалликни тизимли
ўзгаришларини тушинтиради. ФНО-α ва ИЛ-10 фиброз даражиси билан
бўлган юқори тўғри корреляцияси туфайли бу кўрсатқичларни СВВГ ва
ССВГдаги аутоиммун ўзгаришларни кечиши ва прогнози учун қўшимча
ташҳис мезонлари сифатида кўллашга имкон беради.

24

ХУЛОСА

1. Ўтказилган скрининг тадқиқотлар натижасида сурункали вирусли

гепатит В ва С беморлари орасида тизимли (аъзоноспецифик)
аутоантитаначалар 43,8% ва 30,2% холатларда нисбатли ва тўқимали
(аъзоспецифик) аутоантитаначалар 61,4 ва 73,5% холатларда нисбатли
аниқланган.

2. СВВГда ССВГ га нисбатан кўпроқ холларда САТни яққа спектри

аниқланган (87,2% ва 62,3% холатларда, нисбатли). ССВГда СВВГга нисбатан
3 маротаба кўпроқ холларда САТни комплекс спектри аниқланган (37,7% ва
12,8% холатларда, нисбатли). ТАТлар аниқланганда эндокрин аъзоларга
нисбатан аутоантитаначаларни юқори кўрсатқичлари СВВГда ҳам,
ССВГда ҳам аниқланган. Жигар, буйрак, ингичка ичак ва терига бўлган
ТАТни юқори кўрсатқичлари СВВГда, бўғимларнинг синовиал оболочкасига
эса ССВГда аниқланган.

3. САТ ва ТАТни аниқланиши ва вирус омиллари билан қўйдаги ўзаро

алоқалари аниқланган: ССВГни норепликатив шакли (САТ аниқланиши 2
маротаба кўпроқ холларда), HCV-инфекцияни 2 генотипи (САТ аниқланиши
1,4 маротаба, ТАТ аниқланиши 2,4 маротаба кўпроқ холларда), ҳамда HBV
инфекцияни (HВeAg-негатив) штамми (САТ аниқланиши 2,4 маротаба, ТАТ
аниқланиши 1,6 маротаба кўпроқ холларда) ва вирус миқдорини юқори
кўрсаткичларида САТ ва ТАТни аниқланиши ишонарли юқори.

4. СВВГда САТ ва ТАТни аниқланиши ва организм омиллари билан

қўйдаги ўзаро алоқалари аниқланган: 18-35 ёшдагилар устиворлик қилмоқда
(САТда 72,5% ҳолларда, ТАТда 70% ҳолларда), аёллар (62,5% холлар САТ сиз
гуруҳдаги 44,4% қарши, 53,3% ҳоллар ТАТ сиз гуруҳдаги 26,3% қарши),
биокимёвий фаолликни паст ва ўртача даражалари кўпроқ САТ аниқланиши
билан кечади, бошқа биокимёвий кўрсатқичлар бўйича цитолитик синдром
фиброзланиш аломатлири билан устиворлик қилган.

5. ССВГда САТ ва ТАТни аниқланиши ва организм омиллари билан

қўйдаги ўзаро муносабатлари аниқланган: 36-50 ёшдагилар устиворлик


background image

қилмоқда (ТАТда 70% ҳолларда), САТ билан бўлган гуруҳда САТ сиз бўлган
гуруҳга нисбатан меъёрий биокимёвий кўрсаткичлар 1,64 маротада кўпроқ
холларда учраган, бошқа биокимёвий кўрсатқичлар бўйича мезенхимал
яллиғланиш ва холестатик синдромлар фиброзланиш аломатлиги билан
устиворлик қилган.

6. СВВГда тизимли тусга эга аутоиммун ўзгаришларни патогенетик

механизмлари

бўлиб

В-лимфоцитлар

билан

антитаначаларни

ишлаб

чиқаришини стимулляциялаш ва суст ривожланган вирусга қарши жавобдаги
кўзғатувчини элиминацияси пасайганлиги бўлиб топилган. ССВГда эса
тизимли

тусга

эга

аутоиммун

ўзгаришлар

чуқур

Т-хўжайравий

иммунотанқислик холат ва ноадекват ривожланган вирусга қарши жавобнинг
фонида ривожланган.

7. ССВГда беморларни иммун статуси лимфоцитларни асосий

субпопуляцияларини мутлоқ сони пасайиши (айниқса CD8

+

- и CD16

+

-

25

хўжайраларни) билан тарифланади. Кузатилаётган лимфоцитозга (нисбий)

CD20

+

- лимфоцитларни миқдорини ошиши сабаб бўлган. Ўрганилган

иммунореактивликни хўжайраларини миқдори ўзгарган, бунда лейкоцитлар,
CD3

+

-, CD4

+

-, CD8

+

-, CD16

+

- лимфоцитлар, ЦИКлар пасайган, лимфоцитлар

(%), IgМ, IgG ошган, бошқа кўрсатқичлар эса аралаш ҳолда ўзгарган.
Аниқланган ўзгаришлар таркибий-функционал ўзгаришларни адаптив
йўналишини тарифлайди, ҳозирги холатда эса Th2 жавобни Th1 жавобдан
устиворлигини акс эттиради.

8. Аутоиммун компонентли СВГда молекуляраро регуляция босқичида

аниқланган ўзгаришлар, регулятор Т-хўжайраларни фаоллигини пасайиши
фонида яққол ривожланган иммун яллиғланишдан олдинги белгилар билан
тарифланади ва фаоллик даражаси, СВГни клиник белгилари билан
корреляция қилади ва жигарнинг вирусли касалликларида тизимли тусли
аутоиммун ўзгаришларни патогенетик ва клиник аҳамиятидан далолат
беради.

9. Ҳар бир алоҳида олинган аъзо ёқи тўкимага аутоиммунизация ундан

ташқари умумий тўқимали аутоиммун статусни ривожланиш даражасини
хисоблаш учун интеграл кўрсатқичлар ишлаб чиқилган.

10. Турли кўрсатқичлар орасидаги алоқаларни сонини кўпайиши, уларни

хажмий информативлигини пасайиши, кўп якка иммунологик параметрларни
ўзаро ва бошқа тизимларни параметрлари билан кучсиз интеграцияси
аниқланган,

бу эса ўз навбатида сурункали вирусли гепатитларда

иммунорегулятор механизмларни дискоординацияси тўғрисида далолат
беради, аутоиммун ўзгаришлар кузатилган холатларда бу ўзгариш яққолроқ
ривожланган.


background image

26

НАУЧНЫЙ СОВЕТ 16.07.2013.Tib.16.01 при ИНСТИТУТЕ

ИММУНОЛОГИИ и ТАШКЕНТСКОЙ МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ

по ПРИСУЖДЕНИЮ УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ ДОКТОРА НАУК

ИНСТИТУТ ИММУНОЛОГИИ

НАБИЕВА УМИДА ПУЛАТДЖАНОВНА

ИММУНОПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ

ФОРМИРОВАНИЯ АУТОИММУННЫХ ПРОЦЕССОВ ПРИ

ХРОНИЧЕСКИХ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТАХ В И С


background image

14.00.36 – Аллергология и иммунология

(медицинские науки)

АВТОРЕФЕРАТ ДОКТОРСКОЙ ДИССЕРТАЦИИ

ТАШКЕНТ-2016

Тема докторской диссертации зарегистрирована в Высшей аттестационной комиссии

при Кабинете Министров Республики Узбекистан за №30.09.2014/Б2014.5Тib529

Докторская диссертация выполнена в Институте иммунологии.
Автореферат диссертации на трех языках (узбекский, русский, английский) размещен на

веб-странице Научного совета (www.immunology.uz) и Информационно-образовательном портале
“ZiyoNet” (www.ziyonet.uz)

Научный
консультант:

Официальные оппоненты:

Ведущая
организация:
Исмаилова Адолат Абдурахимовна

доктор медицинских наук

Калимолдаева Салтанат Болатовна

доктор медицицинских наук (Казахстан)

Бабаходжаев Сраджеддин

доктор медицинских наук, профессор

Туйчиев Лазиз Нодирович

доктор медицинских наук, профессор

Государственный научный центр
«Институт иммунологии» Федерального
медико биологического агентства России
(Москва).

Защита состоится «___» __________ 2016 г. в _____часов на заседании Научного совета

16.07.2013.Tib.16.01 при Институте иммунологии и Ташкентской медицинской академии (Адрес:
100060, г. Ташкент, ул. акад. Я. Гулямова, 74. Тел./факс: +99871-233-08-55, е-mail:
immunologiya@qip.ru.)


background image

С докторской диссертацией можно ознакомиться в Информационно-ресурсном центре

Института иммунологии (зарегистрирована за № 04) (Адрес: 100060, г. Ташкент, ул. акад. Я.
Гулямова, 74. Тел./факс: +99871-233-08-55)

Автореферат диссертации разослан «___» ________ 2016 года.
(протокол рассылки № ___от ______________ 2016 года).

Т.У. Арипова

Председатель научного совета по присуждению

учёной степени доктора наук, д.м.н., профессор

З.С.Камалов

Ученый секретарь научного совета по присуждению

учёной степени доктора наук, д.м.н., профессор

А.А.Батирбеков

Председатель научного семинара при научном совете

по присуждению учёной степени доктора наук,

д.м.н., профессор

ВВЕДЕНИЕ (Аннотация докторской диссертации)

Актуальность

и

востребованность

темы

диссертации.

Аутоиммунные заболевания и тенденция к их росту во всем мире является
важной медицинской проблемой. Аутоиммунизация при хронических
вирусных гепатитах (ХВГ), встречающаяся в ¾ случаев существенно
отягощает течение основного заболевания. По оценкам экспертов Всемирной
организации здравоохранения (ВОЗ) число больных с вирусным гепатитом В
составляет более 1 млд. Человек, число инфицированных вирусных
гепатитом С в мире более 300 млн., что составляет 5% населения земного
шара

1

.

В

республике

Узбекистан

процессу

преобразования

системы

здравоохранения придается статус государственной политики. В годы
независимости претворение в жизнь мероприятий, направленных на оказание
высококачественной медицинской помощи населению, достигнуты весомые
успехи. В вопросе охраны здоровья населения, снижения заболеваемости
инфекционными заболеваниями, в частности, ХВГ получены определенные
результаты.

На мировом уровне аутоиммунные заболевания, в частности,

аутоиммунные нарушения при хронических инфекциях ежегодно
увеличиваются, с формированием сочетанного аутоиммунного заболевания,
снижением качества жизни больных, что преобразилось в одно из значимых


background image

медико-социальных проблем. Вследствие того, что ведущей причиной роста
частоты аутоиммунизации при ХВГ является несвоевременная диагностика
аутоиммунных нарушений, а в возникновении и развитии аутоиммунизации
участвуют различные факторы организма и возбудителя: иммунологические,
биохимические, молекулярно-генетические или сочетанное действие
нескольких факторов, реализация ранней диагностики аутоиммунизации,
разработка иммунологических, биохимических и молекулярно-генетических
критериев и совершенствование прогностических подходов к терапии
определяет актуальность проблемы. Все вышеперечисленное, а также
изучение частоты аутоиммунизации системного и тканевого характера у
больных хроническими вирусными гепатитами В и С, выявление взаимосвязи
между процессом аутоиммунизации и гуморальными, клеточными и
неспецифическими звеньями иммунитета при хронических вирусных
гепатитах определяет актуальность тематики научного исследования.

Данное диссертационное исследование в определенной степени служит

выполнению в рамках исполнения задач, поставленных в Постановление
Президента Республики Узбекистан ПП-1652 от 28 ноября 2011 года «О мерах
по дальнейшему углублению реформирования системы здравоохранения» и
постановление №91 Кабинета Министров Республики

1

Рекомендации по диагностике и лечению больных гепатитом В и С.// Российский

журнал гастроэнтерологии, гепатологиии и колопроктологии.-2013г.- №2.- С.41-70.

29

Узбекистан от 29 марта 2012 года «О мерах по дальнейшему укреплению
материально-технической

базы

и

совершенствованию

организации

деятельности медицинских учреждений», а также в других нормативно
правовых документах, принятых в данной сфере.

Соответствие исследования приоритетным направлениям развития

науки и технологий республики.

Диссертационная работа выполнена в

соответствии с приоритетными направлениями развития науки и технологии
Республики Узбекистан VI. «Медицина и фармакология» ГНТП-9
«Разработка новых технологий профилактики, диагностики, лечения и

реабилитации заболеваний человека».

Обзор зарубежных научных исследований по теме диссертации.

Изучением иммунопатогенетических механизмов внепеченочных и
аутоиммунных проявлений хронических вирусных гепатитов занимаются
крупные научно-исследовательские центры и высшие учебные заведения,
такие как: Clinic of the Goethe University Frankfurt (Germany), Interdepartmental
Center for Systemic Manifestations of Hepatitis Viruses (Italy), Imperial College
London, Allergy and Clinical Immunology, Randall Division of Cell and Molecular
Biophysics, King's College (London, UK), Department of Experimental and
Clinical Medicine, University of Florence (Italy), La Jolla Institute for Allergy and
Immunology (USA), Inflammation-Immunopathology-Biotherapy Department
(France), American Academy of Allergy, Astma and Immunology (USA),


background image

European Academy of Allergy and Clinical Immunology (Spain), Научно
исследовательский институт фундаментальной и клинической иммунологии
(Россия), Научно-исследовательский институт медицинских проблем Севера
(Россия) и Институт иммунологии (Республика Узбекистан).

В мире по профилактике формирования аутоиммунных нарушений при

хронических вирусных гепатитах и по их лечению получены следующие
научные результаты, в том числе доказано, что в трех четвертых случаях
внепеченочных

проявлений

формируются

аутоиммунные

состояния

(Interdepartmental Center for Systemic Manifestations of Hepatitis Viruses,
Department of Experimental and Clinical Medicine, University of Florence, Italy;

American Academy of Allergy, Astma and Immunology, USA); развитие
вирусных инфекций обусловлено двумя ключевыми механизмами, один из
которых определяется патогенным действием вируса на фоне иммунных
нарушений, связанных с недостаточностью компонентов иммунитета и/или с
отсутствием активации на определенный патоген (La Jolla Institute for Allergy
and Immunology, USA; второй реализуется за счет действия на загруженные
вирусом клетки компонентов иммунной системы (Imperial College London,
Allergy and Clinical Immunology, Randall Division of Cell and Molecular
Biophysics, King's College, London, UK; European Academy of Allergy and
Clinical Immunology, Spain; Научно-исследовательский институт медицинских
проблем Севера, Россия).

В настоящее время на мировом уровне, по изучению иммунопатогенети

ческих особенностей формирования аутоиммунных процессов при хрони-

30

ческих вирусных гепатитах, по повышению эффективности профилакти
ческих и выбору соответсвующих лечебных методов ведутся научно-иссле
довательские работы по следующим приоритетным направлениям, в том
числе: изучение механизмов формирования аутоиммунных нарушений при
хронических

вирусных

заболевания;

влияния

иммунофенотипической

реактивности на развитие аутоиммунизации и совершенствованию ранней
диагностики и адекватного лечения аутоиммунных нарушений при хрони
ческих вирусных гепатитах.

Степень изученности проблемы.

Учитывая особое место

аутоиммунных нарушений в патогенезе вирусных поражений печени,
предполагают существенную роль гепатотропных вирусов в этиологии
некоторых аутоиммунных заболеваний (Hintermann E et al., 2010; Christen U.,
2003). Проведены исследования о значении и месте аутоиммунных нарушений
в патогенезе вирусных поражений печени (Умбетовой К.Т. и др., 2010; Atta
A.M., 2010). В то же время ряд авторов (Волчкова Е.В. с соавт., 2003; Agarwal
N., 2001) высказывает сомнение о роли активной вирусной инфекции в
запуске аутоиммунных реакций, считая, что они обусловлены только
индивидуальными особенностями организма, но нет единого мнения о
характере (спектре) и влиянии аутоантител на активность заболевания и его


background image

прогрессирование (Sansonno D., 2004; Vella F. et al., 2001). Борисов А.Г. (2015
г.) считает, что в зависимости от функционального состояния иммунная
система может являться как защитой, так и повреждающим фактором
гепатоцитов, что найдет свое непосредственное отражение в цитокиновом
статусе организма (Аленов М.Н. и др.,2006).

В Узбекистане, который по распространенности вирусных гепатитов

наш регион относиться к гиперэндемичным (Мусабаев Э.И. и др., 2000), про
ведены разноплановые исследования по изучению патогенетических аспек
тов развития аутоиммунных эндокринопатий на фоне вирусных гепатитов В и
С (Рустамова Х.Т. и др., 2010), клинических симптомов ХВГС в зависимос ти
от типа ацетилирования (Давлятова З.Д. и др., 2014), факторов риска раз
вития цирроза печени (Хикматуллаевой А.С. и др., 2015), однако комплекс
ного и системного анализа частоты, распространенности аутоиммунных на
рушений при хронических вирусных гепатитах В и С не проводилось, имеют
ся лишь единичные описания клинических случаев (Камилов Ф.Х., 2010).

Работы, посвященные комплексному изучению влияния факторов вируса

и хозяина на развитие аутоиммуных нарушений при ХВГ не проводились.
Остается открытым вопрос о роли этих факторов в механизмах хронизации
гепатотропных вирусных инфекций, в регуляции воспалитель ного процесса,
их участии в развитии и прогрессировании аутоиммунизации при ХВГ. Не
определены

диагностические

критерии,

учитывающие

молекулярно-генетические,

биохимические,

иммунологические

характеристики развития аутоиммунных нарушений при ХВГ. Учитывая
вышесказанное,

выявление

иммунопатогенетических

механизмов

формирования и развития аутоиммунных нарушений путем комплексного

31

исследования факторов вируса и организма у больных хроническими
вирусными гепатитами В и С является актуальным и практически важным.

Связь темы диссертации с тематическими планами научно
исследовательских работ научно-исследовательских учреждений, где
выполняется диссертация.

Диссертационная работа выполнена в

соответствии с планом научно-исследовательских работ Института
иммунологии ФА-Ф3-Т157 «Иммунопатогенетические механизмы
формирования аутоиммунных состояний при внепеченочных проявлениях
хронических вирусных гепатитов» (2007-2011 гг); ФПФИ 96-08 «Влияние
особенностей гормонального фона пубертантного возраста на формирование
иммунных и аутоиммунных нарушений у больных с хроническим вирусным
гепатитом С» (2007-2009 гг).

Целью исследования

является выявление иммунопатогенетических

механизмов формирования и развития аутоиммунных нарушений у больных
хроническими вирусными гепатитами В и С.

З

адачи исследования:

провести скрининговые исследования больных ХВГВ и ХВГС с целью


background image

изучения

частоты выявления системных (органонеспецифических) и

тканевых (органоспецифических) аутоантител;

выявить молекулярно-генетические особенности вирусов (репликативная

активность, генотип, вирусная нагрузка) у больных ХВГВ и ХВГС в
зависимости от наличия системных и тканевых аутоантител;

выявить особенности индивидуальных характеристик организма (пол,

возраст, степень активности заболевания, клинико-лабораторные показатели) у
больных ХВГВ и ХВГС в зависимости от наличия системных и тканевых
аутоантител;

охарактеризовать изменения клеточного, гуморального и

неспецифического звеньев иммунитета в зависимости от наличия системных
и тканевых аутоантител и определить иммунные нарушения,
ассоциированные с выявлением аутоантител;

определить уровни провоспалительных, противовоспалительных,

цитокинов, интерферонов и установить их роль в иммунопатогенезе
формирования и выявления системных и тканевых аутоиммунных нарушений
у больных ХВГВ и ХВГС;

определить взаимосвязи между клинико-лабораторными,

иммунологическими и молекулярно-генетическими показателями больных
ХВГ путем корреляционного анализа;

разработать

интегральные

показатели

для

комплексной

оценки

аутоиммунных и иммунологических нарушений в организме и оптимальный
алгоритм ранней диагностики аутоиммунных нарушений у больных ХВГВ и
ХВГС;

Объектом

исследования

являются

232 больных хроническими

вирусными гепатитами В и С и 64 практически здоровых людей контрольной
группы.

32

Предмет исследования

составляет венозная кровь и сыворотка для определения системных и

тканевых

аутоантител,

для

проведения

молекулярно-генетических

исследований вирусов гепатита В и С, для количественного определения
основных показателей иммунного, цитокинового и интерферонового статуса.

Методы

исследования.

В

диссертации

применены

такие

исследовательские методы, как клинические, серологические, молекулярно
генетические, биохимические, иммунологические и статистические методы
исследования.

Научная новизна исследования

заключается в следующем: впервые

выявлена частота аутоиммунизации системного и тканевого характера у
больных хроническими вирусными гепатитами В и С; выявлена повышенная
тканевая аутоиммунизация к внутренним органам организма при наличии
вирусемии;

установлена гиперэргическая реакция со стороны цитотоксических


background image

лимфоцитов и В-клеток при общем клеточном иммунодефиците; выявлены
факторы противовирусной защиты и ранней активации лимфоцитов при
снижении апоптотической гибели иммунокомпетентных клеток;

впервые определены иммунопатогенетически значимые взаимосвязи

процессов аутоиммунизации и показателей гуморального, клеточного и
неспецифического звена иммунитета у больных с ХВГ;

выявлено достоверное повышение провоспалительных цитокинов (ИЛ-6,

ФНО-α, ИФН-γ) на фоне угнетения продукции противовирусных (ИФН-α) и
регуляторных цитокинов (ИЛ-10) при развитии аутоиммунизации;

разработан алгоритм комплексного обследования для выявления

аутоиммунных нарушений у больных ХВГ и определены иммунологические
критерии диагностики.

Практические результаты исследования

заключаются в следующем:

патогенетически обосновано использование в качестве
дифференциально-диагностических критериев клинико-лабораторных,
биохимических, молекулярно-генетических и иммунологических показателей
для выявления аутоиммунных нарушений при ХВГ;

предложено использование показателей иммунного, интерферонового и

цитокинового (ФНО-α, ИЛ-10, ИЛ-6) статусов для определения клинико
патогенетического характера ХВГ;

разработан алгоритм диагностики аутоиммунных нарушений,

предлагающий комплексный подход к процессу выявления аутоиммунных
нарушений;

разработана и индивидуализирована стратегия отбора больных на

противовирусную терапию (ПВТ), по которой одним из критериев
невключения в программу ПВТ является наличие ауоиммунных нарушений у
больных с ХВГ с учетом уровня клеточного иммунодефицита и активации
гуморального ответа иммунной системы.

33

Достоверность результатов исследования.

Достоверность результатов

исследования обоснована достаточным числом обследованных больных,
адекватными, современными клиническими, иммунологическими,
серологическими, молекулярно-генетическими, биохимическими и
статистическими методами исследований.

Научная и практическая значимость результатов исследования.

Научная

значимость

результатов

работы

заключается

в

изучении

выявляемости аутоиммунных нарушений при ХВГ с определением
иммунопатогенетических

механизмов

развития.

Расширен

уровень

теоретических представлений о механизмах формирования аутоиммунизации,
вызванных

ДНК-

и

РНК-содержащими

гепатотропными

вирусами.

Сформулированы

механизмы

межмолекулярной

регуляции

ХВГ

с

аутоиммунным

компонентом,

которые характеризуются выраженными

симптомами доиммунного воспаления на фоне снижения активности


background image

регуляторных Т-клеток. Выявленные особенности коррелируют со степенью
активности, клиническими проявлениями ХВГ и свидетельствуют о
патогенетической и клинической роли аутоиммунных нарушений при
вирусных заболеваниях печени.

Практическая значимость исследования заключается в том, что

разработанно новое направление в диагностике аутоиммунных нарушений при
ХВГ – комбинированный метод обследования больных, позволяет не только
своевременно и объективно на доклиническом этапе диагностировать
аутоиммунные нарушения, но и помогает оптимизировать лечебно –

патогенетические

мероприятия

у

больных

ХВГ

с

аутоиммунными

нарушениями при планировании ПВТ. Получены новые данные о клинико
лабораторных,

биохимических,

молекулярно-генетических

и

иммунологических критериях диагностики аутоиммунных нарушений при
вирусных поражениях печени.

Внедрение результатов исследования.

Полученные результаты по

исследованию

иммунопатогенетических

аспектов

формирования

аутоиммунных нарушений при хронических вирусных гепатитах В и С
внедрены в практическое здравоохранение республики, в том числе в
практическую деятельность 1-городской инфекционной больницы, клиники
УзНИИЭМИЗ, клинический отдел Института иммунологии АН РУз, Научно
диагностического центра «Иммуноген-тест» (Заключение Министерства
здравоохранения № 8Д-3/ от 18 мая 2016 года). Внедренные результаты в
практическую медицину показали улучшение социальной адаптации и
качества жизни больных с данной патологией и повышение эффективности
терапевтических процедур на 28% и совершенствование диагностики
аутоиммунных

нарушений

при

хронических вирусных гепатитах с

сокращением расхода государственных бюджетных средств на пребывание в
стационаре на 30%.

Апробация результатов исследований.

Основные положения

диссертации представлены и доложены на 24 научно-практической

34

конференции, в том числе 9 международных конгрессах, конференциях, в
частности,

«Аллергология

и

клиническая

иммунология

–

междисциплинарные проблемы» (Москва, 2008); «Инфекции в практике
клинициста. Антибактериальная и антивирусная терапия на догоспитальном и
госпитальном этапе» (Харьков, 2008); Объединенном иммунологическом
форуме (СПб, 2008); XII Международном конгрессе по реабилитации в
медицине

и

иммунореабилитации

(Дубай,

2008);

«Аллергология

и

клиническая иммунология – практическому здравоохранению» (Москва,
2010); IV Международной конференции молодых ученых в медицине (Курск,
2010); 1 Конгрессе Евро-Азиатского общества по инфекционным болезням
(СПб, 2010); «Актуальные вопросы инфекционной патологии» (Иркутск,
2014); Уральском форуме иммунологов (Екатеринбург, 2014); и 15


background image

республиканских, в частности, «Современные проблемы физиологии и
биофизики» (Ташкент, 2007); «Ёш тиббиёт олимлар куни» (Ташкент, 2008);
«Клиническая иммунология, иммуногенетика – междисциплинарные
проблемы» (Ташкент, 2010); «Актуальные вопросы инфекционных болезней и
ВИЧ/СПИДа» (Андижан, 2011); «Новые технологии в диагностике и лечении
инфекционных заболеваний» (Ташкент, 2011); II Научно практической
конференции по проблемам инфекционных заболеваний (Ташкент, 2012);
«Актуальные проблемы гастроэнтерологии», IX сессия национальной школы
гастроэнтерологов и гепатологов Республики Узбекистан (Андижан, 2013);
«Новое в эпидемиологии, диагностике и лечении инфекционных заболеваний»
(Ташкент, 2013); «Иммунология междисциплинарные проблемы» (Ташкент,
2014); II съезде инфекционистов Узбекистана «Приоритетные направления
диагностики, лечения и профилактики инфекционных заболеваний» (Ташкент,
2015); «Вторичные иммунодефициты и ВИЧ//СПИД» (Ташкент, 2009);
«Современные аспекты иммунодиагностики, иммунотерапии и
иммунопрофилактики при иммунодефицитных состояниях, обусловленных
вирусными гепатитами» (Ташкент, 2010); «Иммунодефицитные состояния,
обусловленных вирусными гепатитами и TORCH-инфекциями» (Ташкент,
2010); «Иммунитет и инфекции: современные аспекты иммунодиагностики,
иммунотерапии и иммунопрофилактики актуальных инфекций» (Ташкент,
2011); «Актуальные вопросы иммунологии репродукции и вирусных
инфекций» (Ташкент, 2012).

Опубликованность результатов исследований.

По теме диссертации

опубликовано 42 печатные работы, из них 13 статей в журналах,
рецензируемых ВАК Республики Узбекистан, в том числе 4 – в зарубежных
научных журналах.

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения,

обзора литературы, методов исследования, 5 глав собственных исследований,
выводов, списка использованной литературы, приложений, текста на 204
страницах, 43 таблиц, 54 рисунков.

35

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Во введении

обоснована актуальность и востребованность темы

диссертации, сформированы цель и задачи, а также объект и предмет
исследования,

приведено

соответствие

исследований

приоритетным

направлениям развития науки и технологий Республики Узбекистан,
изложены научная новизна и практические результаты исследований,

раскрыты теоретическая и практическая значимость полученных результатов,
даны сведения по внедрению результатов исследований в производство, по
опубликованным работам и о структуре диссертации.

В первой главе диссертации

«Современные представления об


background image

иммунопатогенезе хронических вирусных гепатитов В и С»

изложен обзор

литературы, в котором отражены данные об иммунопатогенезе хронических
вирусных гепатитов В и С, аутоиммунных нарушениях при ХВГВ и ХВГС,
вирусиндуцированности аутоиммунных нарушений, влиянии возбудителя
заболевания на выявляемость этих нарушений, а также представлен анализ
мировой литературы по изучению цитокинов при различных патологических
состояниях, и в отдельности при патологии печени.

Во второй главе диссертации

«Клинико-лабораторная характеристика

больных хроническими вирусными гепатита В и С и совершенствование
методов

их

исследования»

представлена

характеристика

объекта

исследования, методы и методологические подходы,

обеспечивающие решение поставленных задач. Исследования проводились с

2007 по 2013 гг. амбулаторно, у больных хроническими вирусными
гепатитами В и С. Диагноз установлен врачами инфекционистами и
гепатологами на основании результатов клинического обследования, данных
лабораторных и инструментальных методов исследования. Диагноз был
верифицирован на основании клинико-лабораторных данных на основании
приказа МЗ РУз № 5 от 05.01.2012 г.

Перед включением в исследование больных с ХВГ и лиц контрольной

группы были сформулированы критерии включения и исключения,
позволяющие сформировать репрезентативные исследуемые группы. В
результате отбора в исследование было включено 232 пациента с ХВГ В и С,
из них 70 пациентов с ХВГ В и 162 – с ХВГ С в возрасте от 18 до 60 лет,
средний возраст составил 36,5±0,7 лет. Контрольная группа состояла из 64
практически здоровых лиц, из которых мужчин – 28 и женщин – 36; средний
возраст составил 34,5±6,5 лет.

Для комплексной оценки эпидемиологических, анамнестических,

клинико-лабораторных, иммунологических, серологических, молекулярно
биологических и биохимических исследований была разработана специальная
анкета.

Определение органонеспецифических аутоантител (аутоантитела к

одноцепочечному ДНК, аутоантитела к Fc-фрагменту иммуноглобулинов IgG,
аутоантитела к интерферону-α, аутоантитела к цитоплазматические

36

антигену нейтрофиллов) проводилось ИФА-методом с использованием тест
систем ЗАО «Вектор-Бест» и МИЦ “Иммункулус”, Россия. Определение
органоспецифических аутоантител к 10 тканевым антигенам оценивался
согласно уровню сывороточных аутоантител в реакции непрямой
гемагглютинации (РНГА) с использованием противоорганных
эритроцитарных диагностикумов (по методике Л.Н.Шаниной, 1985, step-test).

Для тестирования лимфоцитов и их субпопуляций применяли

моноклональные антитела дифференцировочных СD3

+

, CD4

+

, CD8

+

, CD16

+

,

CD20

+

и активационных антигенов CD23+, CD25+, CD38+, CD95+, CDHLA

DR+. Концентрацию сывороточных иммуноглобулинов: IgG, IgM, IgA


background image

определяли методом радиальной иммунодиффузии по Манчини (Mancini et
al.,1969) с помощью набора моноспецифических сывороток против IgG, IgA,
IgM производства НИИ ЭМИЗ им. Гамалей (РФ, Москва). Определение
уровня цитокинов и интерферонов в сыворотке крови проводили методом
иммуноферментного анализа с использованием тест-системы для ИФА (ЗАО
«Вектор-Бест», Россия).

В целях верификации этиологии вирусного поражения печени

определялись серологические маркеры в сыворотке крови методом ИФА: HBs
Ag, HBs Ab, HBe Ag, HBe Ab, HBcore Ag, HBcore Ab, HCV Ab, HAV Ab, HDV
Ab. Были использованы также молекулярно-генетические методы для
качественного и количественного определения ДНК ВГВ и РНК ВГС с
сыворотке крови и в мононуклеарных клетках иммунной системы, и
генотипирование ВГС.

При построении рисунков, диаграмм для сравнения биохимических,

иммунологических показателей, выраженных разными единицами измерения,
для каждого показателя рассчитывался интегральный показатель -
коэффициент отклонения (КО) этих величин от сравнимых показателей
контрольной группы.

При статистической обработке результатов исследования количественные

признаки выражались как среднее арифметическое ± ошибка среднего
арифметического. Частотные признаки (число лиц с наличием или
отсутствием признака) выражались в процентах. По результатам исследования
в пакете электронных таблиц Microsoft Exсel (2007) была сформирована база
данных, на основе которой с помощью стандартного пакета программ
Microsoft Exсel и пакета прикладных программ SPSS 13,0 осуществлялся
статистический анализ. Для выявления взаимосвязей между ана-лизируемыми
показателями проводили корреляционный анализ с исполь зованием
коэффициента корреляции r и проверкой его значимости с помощью
критериев t Стьюдента и

χ

2 Пирсона.

В третьей главе диссертации

«Выявляемость аутоантител и изучение

системных и тканевых аутоантител при хронических вирусных
гепатитах в зависимости от факторов вируса»

приводятся данные по

результатам скринингового обследования больных с ХВГ на выявляемость

37

системных и тканевых аутоантител, а также о факторах вируса в зависимости

от выявляемости аутоантител. На этом этапе наших исследований мы решили
выяснить выявляемость системных и тканевых аутоантител при хронических
вирусных гепатитах В и С в зависимости от факторов вируса (этиология
вируса, репликативная активность, генетические характеристики вируса,
уровень вирусной нагрузки).

Представлял интерес вопрос о выявляемости САТ среди отдельной

нозологической группы хронических вирусных гепатитов В и С. После
анализа результатов исследований было установлено, что такие САТ, как


background image

аутоантитела к оДНК и РФ несколько чаще выявляются при ХВГВ, чем при
ХВГС. А частота выявления ANCA в 1,8 раза больше у больных ХВГС
(22,5%), по сравнению с больными ХВГВ (12,6%). Частота выявления
аутоантител к ИФН-α, была примерно равна при обеих нозологиях гепатитов.

Группа с САТ при ХВГВ была достоверно (Р<0,05) в 1,5 раза больше, чем

группа с САТ при ХВГС, т.е. частота выявления аутоиммунных нарушений

системного характера в 1,5 раза чаще при ХВГВ, чем при ХВГС.

Далее мы рассчитали частоту одиночного (оДНК или ANCA или

аутоантитела к ИФН-α или РФ) и комплексного (аутоантитела к оДНК +
ANCA; аутоантитела к оДНК + аутоантитела к ИФН-α; аутоантитела к оДНК +
РФ + аутоантитела к ИФН-α) выявления системных аутоантител у больных
ХВГ В и ХВГ С. В результате проведенного сравнительного анализа между
этиологическими группами ХВГ установлено, что при ХВГВ достоверно
(Р<0,05) чаще встречается одиночное выявление САТ, в то время как при
ХВГС достоверно (Р<0,05) чаще зарегистрировано комплексное выявление
САТ.

Для простоты и удобства оценки тканевых аутоантител (ТАТ) мы

разработали интегральный подход к подсчету степени выраженности
аутоиммунизации к каждому отдельно взятому органу или ткани, а также к
общему тканевому аутоиммунному статусу. За диагностический порог был
взят титр 1:32.

Таким образом, ХВГС характеризуется более частым (в 73,5% всех

случаев) выявлением аутоиммунных нарушений тканевого характера, чем
ХВГВ (61,4%), для ХВГВ характерно многообразие выявляемых местных
(тканевых) аутоимммуных нарушений, так как кроме выявления высокого
уровня ТАТ к эндокринным органам, что было характерно для обеих
нозологий гепатита, при ХВГВ определены более высокие показатели ТАТ к
ткани печени, почек, тонкого кишечника и коже, тогда как при ХВГС только
показатель ТАТ к синовиальной оболочке сустава был выше, чем при ХВГВ.

Таким образом, ХВГВ характеризуется достоверно (Р<0,05) более

частым (в 43,8% всех случаев) выявлением аутоиммунных нарушений
системного характера, чем ХВГС (30,2%), в то время для ХВГС характерно
многообразие выявляемых системных аутоимммуных нарушений, что видимо
это связано с патогенетическими особенностями течения этих инфекций.

38

При изучении репликативной активности хронической HCV-инфекции,

выявлено, что в группе с САТ больных частота ПЦР «-» случаев была
достоверно (Р<0,05) в 2,7 раза чаще, чем в группе без САТ больных (в группе
с САТ это составило 38,9%, а в группе без САТ – 14,3% случаев). Т.е., при
хронической HCV-инфекции в латентной фазе в 2 раза чаще выявляются
аутоиммунные нарушений системного характера, чем при активной фазе этой
инфекции, что подтверждается и данными корреляционного анализа, при
котором выявлена обратная средняя достоверная связь между уровнем Fc


background image

(r=-0,47; p=0,01) и ANCA (r=-0,47; p=0,01) ) и результатами ПЦР-анализа в
сыворотке крови

.

При ХВГВ фаза заболевания (репликативная или нерепликативная) не

имеет существенного значения при выявлении аутоиммунных нарушений
системного характера. При ХВГС нерепликативная фаза заболевания
(латентная) характеризуется в 2,7 раза большей выявляемостью системных
аутоантител, чем при активной форме заболевания. При ХВГВ и ХВГС в
группах больных (с и без ТАТ) не выявлено достоверных различий по частоте
встречаемости репликативных и нерепликативных форм ХВГ.

По полученным данным у 68,1% больных ХВГ в группе с САТ и у 80,7%

-в группе без САТ была выявлена персистенция вируса в сыворотке крови, у
31,9% больных группы с САТ и у 19,3% - в группе без САТ – генетического
материала вируса (ДНК или РНК) в сыворотке не было обнаружено. При
сравнении уровня вирусной нагрузки в изучаемых группах по ТАТ выявлено,
что в группах больных ХВГВ с ТАТ регистрировался только высокий уровень
вирусной нагрузки, а в группе больных ХВГС с ТАТ в 4,2% случаев
регистрировался низкий уровень вирусной нагрузки, а в 95,8% случаев –
высокий уровень ВН.

При изучении персистенции HBV и НСV-инфекции в мононуклеарах

периферической крови геном вируса был выявлен в 69,3% случаев, причем в
22,3% из этих случаев геном вируса в сыворотке крови выявлен не был.
Важно отметить, что уровень аутоантител к оДНК при ХВГ С имел прямую
сильную достоверную корреляцию (r=-0,74; p=0,001)с выявлением РНК
вируса в мононуклеарах крови.

При подсчете рисков развития аутоиммунных нарушений, выявлено, что

частота развития аутоиммунных нарушений в 1,52 раза выше среди больных,
у которых геном вируса была выявлен в мононуклеарах крови по сравнению с
больными, у которых геном вируса в мононуклеарах не выявлен.

На

следующем

этапе

наших

исследований

мы

анализировали

молекулярно-генетические особенности возбудителей гепатитов В и С в
группах больных с наличием и отсутствием САТ. При хроническом вирусном
гепатите С мы изучали частоту встречаемости различных генотипов вируса
(1, 2, 3) в сравниваемых группах больных.

Анализ частоты встречаемости различных генотипов показал, что 1 и 3

генотип НСV-инфекции не имели существенного влияния на выявляемость

аутоантител системного характера, так как в группах с и без САТ

встречаемость

39

этих генотипов примерно одинакова. Однако встречаемость 2 генотипа в 1,4
раза (Р<0,05) чаще в группе с САТ, чем в группе без САТ. Т.е. при 2 генотипе
НСV инфекции достоверно чаще выявляются аутоиммунные нарушения
системного характера.

В группах с и без ТАТ 1 и 3 генотипы НСV-инфекции встречаются с


background image

примерно одинаковой частотой. Однако встречаемость 2 генотипа в 2,4 раза
(Р<0,05) чаще в группе с ТАТ, чем в группе без ТАТ, т.е. при 2 генотипе НСV
инфекции достоверно чаще выявляются аутоиммунные нарушения тканевого
характера.

По результатам наших исследований выявлено, что в группе с САТ

достоверно (Р<0,05) в 2,4 раза чаще (в 68,4% случаев), чем в группе без САТ
(в 28,9% случаев) мутантный (HВeAg-негативный) штамм HBV-инфекции,
т.е. штамм, который позволит вирусу персистировать и тогда, когда дикий
штамм будет элиминирован из организма. А в группе с ТАТ (в 65,1% случаев)
достоверно (Р<0,05) чаще, чем в группе без ТАТ (в 40,7% случаев) выявлялся
мутантный (HВeAg-негативный) штамм HBV-инфекции. Таким обраом, при
HВeAg-негативного штамме HBV-инфекции достоверно (Р<0,05) чаще
развиваются тканевые аутоиммунные нарушения.

В четвертой главе диссертации

«Изучение системных и тканевых

аутоантител при хронических вирусных гепатитах в зависимости от
факторов организма»

приводятся данные об изучении факторов хозяина и

клинико-лабораторных особенностей течения ХВГ в зависимости от
выявления аутоантител

Изучение влияния факторов организма на выявляемость системных

аутоантител мы решили начать с изучения полового и возрастного состава в
сравниваемых группах больных ХВГВ и ХВГС.

По полученным данным при ХВГВ, женщины в группе с САТ

встречались в 1,5 раза чаще, чем в группе без САТ. Однако при сравнении
разных возрастных групп с САТ среди больных с ХВГВ и ХВГС выявлены
достоверные отличия. Так при ХВГВ почти в 3/4 случаев (в 72,9%)

выявляется лица молодого возраста – до 35 лет, тогда как при ХВГС на этот

возрастной диапазон приходится лишь 41,8% случаев выявления САТ, и
разница показателей достоверна (Р<0,01). Больные наиболее активного и
социально продуктивного возраста (36-50 лет) в 2 раза достоверно (Р<0,01)

преобладают при ХВГС по сравнению с ХВГВ (35,7% и 18,6%,

соответственно). Выявление САТ среди пожилых людей в 3 раза чаще при
ХВГС (22,5% случаев выявления САТ), чем при ХВГВ (8,5% случаев)
(Р<0,01).

Далее мы рассматривали предположительную длительность заболевания

в

сравниваемых

группах

больных

ХВГВ

И

ХВГС.

Средняя

продолжительность заболевания при ХВГВ в группе с САТ составила 4,2±1,6,
а в группе без САТ 4,5±1,2 лет. При ХВГС длительность заболевания в группе
с САТ была несколько выше и составила 4,5±1,2 года, чем в группе без САТ
3,5±0,6 года. Т.е. при ХВГВ не обнаружено взаимосвязи между

40

длительностью заболевания и выявлением системных аутоантител, а при
ХВГС имеется тенденция, что с увеличением длительности заболевания
увеличивается вероятность выявления аутоантител системного характера.


background image

Мы сравнили обе группы по частоте встречаемости каждой из степеней

биохимической активности. В результате проведенного анализа, мы выявили,

что для группы с САТ больных ХВГВ характерно достоверно (Р˂0,05) более

частая встречаемость низкой (2-3 нормы) (в 24,1% случаев) и умеренной (3-5

норм) биохимической активности (в 39,5% случаев), по сравнению с группой

без САТ, где эти степени активности встречались в 8,2% и в 10,1% случаев,

соответственно. А для группы без САТ больных ХВГВ характерны

нормальная и минимальная степень биохимической активности, которые

встречались в 2 и в 3 раза чаще, чем в группе с САТ больных ХВГВ. То есть,

низкая и умеренная степень биохимической активности чаще сопутствуют

выявляемости системных аутомаркеров у больных с ХВГВ.

При сравнении степеней активности у больных ХВГС выявлено, что

выраженная степень активности выявлена в 8,3% случаев в группе без САТ.
Минимальная степень была выявлена у большинства больных обеих
сравниваемых групп (в 54,6% и 54,2% случаев). Однако, нужно отметить, что
нормальные биохимические показатели выявлены в группе с САТ в 1,64 раза
чаще (в 27,3%), чем в группе без САТ (Р<0,05). Учитывая, что при изучении
факторов вируса гепатита С было выявлено преобладание 2 генотипа вируса,
то при изучении степеней активности процесса мы решили, изучить
встречаемость различных степеней активности в зависимости от выявленного
генотипа вируса гепатита С.

Как видно из рисунка 1., у больных ХВГС с 1 генотипом чаще

наблюдался ХВГ с выраженной степенью активности (66,7%), второе место
по частоте встречаемости занимал хронический процесс с минимальной
степенью

активности (36%). Реже наблюдались умеренная степень

активности хронического процесса.

Проведя анализ по степени активности хронического процесса между

группами генотипов HCV, мы обнаружили, что у больных с 1 и 2 генотипами
чаще (соответственно в 36% и 44%), чем при 3 генотипе (в 20% случаев)
наблюдался хронический процесс с минимальной степенью активности. В то
же время хронический процесс с нормальной биохимической активностью
чаще наблюдался среди больных со 3 генотипом. Также нужно отметить, что
хронический процесс с выраженной степенью активности наблюдался только
у больных с 1 и 2 генотипами достоверно чаще (соответственно в 66,7% и
33,3%), а у больных с 3 генотипом этой степени активности процесса вообще
не определялось.

Киническая картина больных ХВГ значительно варьирует. Кроме

симптомов печеночного характера, достаточно часто наблюдаются и
внепеченочные проявления в виде отдельных жалоб или самостоятельных
заболеваний, являющихся порой и началом и единственными признаками

41

ХВГ, которые в ряде случаев выходят на первый план в клинической картине


background image

заболевания и даже могут определять прогноз и исход основного процесса. В
нашем исследовании, отмечено, что первыми клиническими признаками
заболевания у 45,1% больных ХВГ были печеночные проявления, у 21,2% -
внепеченочные, в 4,5% случаев – сочетание печеночных и внепеченочных
проявлений, а в 23,3% случаев – бессимптомное течение ХВГ.

Клинические проявления в дебюте ХВГВ и ХВГС имеют свои

особенности распределения. По полученным данным, заболевание начинается
в 32,7% случаев при ХВГС и в 23,1% случаев при ХВГВ с внепеченочных
проявлений. Важность данного факта заключается в том, что внепеченочные
проявления, маскируя истинную этиологию заболевания,

являются

одной

из

причин

позднего

обращения

больного

к

соответствующему специалисту и вследствие этого – поздняя диагностика
ХВГС.

При сравнении частоты выявления внепеченочных проявлений и САТ, мы

отметили, что при ХВГВ частота внепеченочных проявлений (23,1%)

несколько ниже, чем частота выявления САТ (43,8%), что видимо, связано с

тем, что системная аутоиммунизация еще не выразилась через клинические

проявления. При ХВГС частота выявления внепеченочных проявлений и САТ

была примерно одинаковой (32,7% и 30,2% случаев, соответственно).

Цитолитический синдром отражает процессы, связанные с повреждением

гепатоцита, и часто является показателем активности патологического
процесса в печени. Показатели цитолиза при ХВГВ достоверно выше, чем при
ХВГС. А если говорить о разнице между сравниваемыми группами больных,
то при ХВГВ, группа с САТ и группа без САТ достоверно (Р<0,05) отличаются
между собой по показателям АсАТ,
АлАТ, а по показателю лактатдегидрогеназы (ЛДГ) имеется только тенденция
к более высоким цифрам в группе с САТ больных. Т.е. ХВГВ с
аутоиммунными

нарушениями

протекает

с

более

выраженным

цитолитическим синдромом, по сравнению с ХВГС.

Коэффициент деРитиса (соотношение АсАТ/АлАТ) является одним из

непрямых маркеров выраженности фиброза в печени. При анализе этого
показателя у больных ХВГ В и С в сравниваемых группах показал, что при
обоих нозологиях, этот показатель повышен, а также, что в группах больных с
САТ при обоих гепатитах коэффициент деРитиса был несколько выше (0,93
и 0,96, соответственно, при контроле 0,80), чем в группах больных без САТ
(0,83 и 0,81, соответственно). При циррозах печени вирусной этиологии этот
показатель бывает равен 2,3. Таким образом, аутоиммунные нарушения
системного характера при ХВГ способствуют развитию более выраженного
фибротического процесса, чем у больных без аутоиммунизации.

Мезенхимально-воспалительный синдром развивается в связи с повышенной

активностью мезенхимально-стромальных (неэпителиальных) элементов

печени, а также с реакцией на патологический процесс

42


background image

неспецифических и специфических защитных сил организма. Выраженность
этого синдрома у больных ХВГ достоверно (Р<0,05) более выражена в группе
больных ХВГС с САТ.

Холестатический синдром, связанный с нарушением образования и выведения

желчи, более выражен у больных ХВГС с САТ, по сравнению с больными

ХВГВ, у которых в обеих сравниваемых группах (с и без САТ) отмечена лишь

небольшая тенденция к повышению показателей холестаза.

Таким образом, аутоиммунные нарушения системного характера при

ХВГВ протекают с более выраженным цитолитическим синдромом, при
ХВГС более выражен мезенхимально-воспалительный и холестатический
синдромы, тогда как процесс фиброзирования печеночной ткани наблюдается
при обоих нозологиях гепатита, по сравнению с ХВГ без аутоиммунных
нарушений.

В пятой главе диссертации

«Изучение системных и тканевых

аутоантител при хронических вирусных гепатитах в зависимости от
особенностей клеточного, гуморального и неспецифического звеньев
иммунитета»

приводятся особенности иммунореактивности больных с ХВГ

в зависимости от выявления аутоантител.

Среднее содержание лейкоцитов в периферической крови у больных

ХВГВ было достоверно подавлено в сравнении с данными контрольной
группы (р<0,05), причем супрессия в группе с САТ была более выраженная,
чем в группе без САТ.

Изучение относительного содержания лимфоцитов между группами с и

без САТ при ХВГ В и С выявил лимфопению различной степени
выраженности, имеющую достоверную разницу (р<0,05) только в группе
больных ХВГС без САТ. Со стороны абсолютных показателей отмечен
лимфоцитоз в группе больных ХВГВ с САТ, который имел достоверную
разницу (р<0,05) как с контрольными показателя, так и с группой больных
ХВГВ без САТ, а также достоверно отличался и от группы больных ХВГС с
САТ, что отражает патогенетические особенности ХВГВ. А в остальных
группах больных отмечен абсолютный лимфоцитоз, имеющий достоверную
разницу по сравнению с контрольными показателями (2238,1±89,1 в 1 мкл) в
группах больных ХВГВ и ХВГС без САТ (1788,9±209,7 и 1716,4±104,5 в 1
мкл, соответственно) (Р<0,05; Р<0,01, соответственно).

У больных ХВГВ и ХВГС наблюдалось достоверное подавление

экспрессии CD4+ на Т-лимфоцитах по сравнению со значениями
контрольной группы (Р<0,05 и Р<0,001, соответственно).

В исследуемых группах больных наблюдалось достоверное повышение

относительного содержания CD8+Т-лимфоцитов при сравнении с данными
контрольной группы (р<0,05). Однако при ХВГВ в группе больных с САТ
было

выявлено

достоверное (р<0,05) снижение экспрессии CD8+Т

лимфоцитов (20,5±2,9%

)

по сравнению и с группой без САТ (26,6±1,7%), и с

показателями контрольной группы (23,7±0,4%).


background image

43

Существенное значение при хронических вирусных поражениях печени

имеет иммунорегулятоорный индекс (ИРИ), который является соотношением
количества CD4+Т-хелперов/индукторов к количеству CD8+Т-лимфоцитов. В
норме ИРИ у здоровых составляет в среднем 1,3±0,03. В группе больных
ХВГВ с САТ отмечено некоторое повышение ИРИ, видимо за счет снижения
экспрессии CD8+Т-лимфоцитов. Во всех остальных исследуемых группах
подавление CD4+Т-хелперов/индукторов на фоне повышения числа CD8+Т
лимфоцитов привело к снижению ИРИ, степень выраженности которого было
наибольшим в группе больных ХВГС с САТ (Р<0,05). Очевидно,

снижение ИРИ является важным критерием глубины Т – клеточного

иммунодефицитного состояния при хронических вирусных гепатитах.
Значения ИРИ между исследуемыми группами больных с САТ при ХВГВ и
ХВГС различались между собой достоверно (Р<0,05).

Таким образом, при ХВГВ патогенетическими основами развития

аутоиммунных нарушений системного характера является стимуляция
продукции антител В-лимфоцитами, и снижение элиминации возбудителя,
при слабо выраженном противовирусном ответе. Тогда как при ХВГС
аутоиммунные нарушения системного характера развиваются на фоне
глубокого Т-клеточного иммунодефицитного состояния и выраженного
противовирусного ответа с достаточной элиминацией возбудителя.

Экспрессия активационного маркера CD25+ на лимфоцитах у больных

ХВГВ в сравнении со значением контрольной группы была достоверно
повышена (Р<0,05). В сравнении между группами больных ХВГС и
контрольными показателями достоверной разницы не выявлено. Однако,

активация экспрессии CD25+ на лимфоцитах в группе больных ХВГВ с САТ

была достоверно (Р<0,05) выше, чем в группе больных ХВГС с САТ
составила 28,7±2,1% и 22,7±2,2%, соответственно. Видимо, активация
лимфоцитов (CD25+) при развитии аутоиммунных нарушений системного
характера у больных ХВГВ была связана с продукцией провоспалительных
цитокинов,

вырабатываемых

макрофагами

и

в

частности

CD8+Т

лимфоцитами.

Экспрессия CD23+ молекулы повышена в группе больных ХВГВ без САТ

(25,7±1,3%), в то время как в группе больных ХВГВ с САТ (21,8±1,4%) это
показатель снижен, и разница этих показателей достоверна (Р<0,05).

Анализ по изучению экспрессии CD38+ на лимфоцитах позволил выявить

достоверное повышение данного маркера в группах больных ХВГВ и ХВГС с
САТ, по сравнению с данными контрольной группы (Р<0,001; Р<0,05,
соответственно) и по сравнению данного показателя с группами больных без
САТ (Р<0,05). И данный показатель имеет прямую достоверную связь,
среднюю по силе с уровнем аутоантител к оДНК (r=0,46; р=0,014).
Следовательно, анализ показывает, что рост экспрессии CD38+ маркеров


background image

активации в группах больных ХВГВ и ХВГС с САТ свидетельствует о
повышенной Т- и В-клеточной активации лимфоцитов, что видимо, и лежит в
основе развития аутоиммунных нарушений системного характера.

44

В группах больных ХВГС с и без САТ выявлено повышение экспрессии

CD HLA-DR+ на лимфоцитах по сравнению со значением контрольной
группы (Р<0,001 и Р<0,05 соответственно). Тогда как в группах больных
ХВГВ с и без САТ показатели экспрессии достоверно не отличались.
Причем, достоверная разница установлено между группами с САТ у больных
ХВГВ и ХВГС (Р<0,05).

Для больных ХВГВ и ХВГС было характерно повышение всех классов

иммуноглобулинов, что подтверждается и данными других авторов, согласно
которым

повышение

содержания

всех

классов

иммуноглобулинов

рассматривается как показатель нарушения функциональной способности
печени. Причем, более высокие цифры Ig G и A были отмечены в группе
больных ХВГС с САТ и было достоверно выше, чем в группе больных ХВГС
без САТ (Р<0,05). Тогда как в группе больных ХВГВ с САТ достоверно выше
были показатели Ig М по сравнению с группой без САТ (Р<0,05).

У всех больных с ХВГВ и ХВГС отмечен высокий уровень и крупных

(ЦИК, 3%) и мелких (ЦИК, 4%) ЦИКов. Разница между показателями
крупных и мелких ЦИКов в группах с и без САТ имела достоверную разницу
(Р<0,05 и Р<0,01, соответственно) у больных ХВГВ. Так при ХВГВ уровень
крупных и мелких ЦИКов в группе больных с САТ почти в 2 раза был выше,
чем те же показатели в группе больных без САТ. При ХВГС имелась
тенденция к повышению показателей ЦИКов в группе с САТ по сравнению с
группой без САТ. Таким образом, выявленные изменения в показателях
ЦИКов, показывают иммунокомплексную природу иммунопатологических
изменений при выявлении аутоантител системного характера.

Высокий уровень ЦИК у больных с ХВГ обусловлен не только

активацией иммунного ответа на вирусные антигены, но и снижением
механизма их элиминации (особенно при ХВГВ, что связано с снижением
экспрессии CD8+Т-лимфоцитов, играющих главную роль в элиминации
возбудителей). Последнее также связано с ослаблением функции клеток
моноцитарно-макрофагальной

системы

-

клеток,

поглощающих

и

дезинтегрирующих иммунные комплексы. Об этом свидетельствуют данные о
снижении фагоцитарной активности нейтрофилов периферической крови у
больных с ХВГ. Причем дефицит фагоцитарной активности нейтрофилов
более выражен у больных ХВГВ и ХВГС в группах с САТ. Выявленная
дисфункция, по нашему мнению, связана неспосредственно с действием
вируса на эти клетки.

Т.е. при системной аутоантигенемии наряду с высокими показателями

ЦИК (по сравнению с группой без САТ), свидетельствующими об активации
противовирусной защиты, отмечается и дефицит фагоцитарной активности


background image

нейтрофиллов, что еще более усугубляет иммунопатологический процесс.

В шестой главе диссертации

«Цитокиновый и интерфероновый статус

при хронических вирусных гепатитах и их роль в иммунопатогенезе в
зависимости от выявления системных и тканевых аутоантител»

приводятся результаты оценки цитокинового и интерферонового статуса у

45

больных ХВГ в зависимости от выявления аутоантител, рассматривается роль

этих показателей в иммунопатогенезе аутоиммунных нарушений при ХВГ.

При анализе показателей больных ХВГВ и ХВГС в зависимости от

наличия или отсутствия САТ, определено, что почти во всех исследуемых
группах отмечается достоверное снижение продукции ИФН-α (Р<0,05).
Только в группе больных ХВГС с САТ уровень ИФН-α (38,5±4,4) не имел
достоверной разницы сравнительно с контрольными показателями, но был
достоверно выше, чем в группе больных ХВГС без САТ (23,4±4,0) (Р<0,05) и в
группе больных ХВГВ с САТ (23,8±4,8) (Р<0,05). Т.е. степень угнетения
интерфероногенеза-альфа при ХВГВ более выражен, чем при ХВГС.

Исходя из однонаправленных изменений (снижения) уровня ИФН-α у

больных ХВГВ и ХВГС, мы решили рассмотреть степени угнетения ИФН-α у
больных ХВГ с САТ в зависимости от активности процесса (рис.1.).

Определены три степени угнетения уровня ИФН-α: 1 - умеренная реакция

у 27% больных, 2 - слабая (недостаточная) реакция у 44% и 3 степень -
депрессия ИФН-α у 29% больных. Наблюдается корреляция ИРИ со степенью
угнетения ИФН-α.

Рис.1. Степени угнетения ИФН-α при ХВГ в зависимости от активности

процесса

Уровень ИФН-γ в сыворотке крови достоверно превышал контрольные

значения во всех исследуемых группах больных ХВГВ и ХВГС. Причем, если
в группах без САТ эти показатели превышали контрольные цифры в 2,9 раза
при ХВГВ и в 2,1 раза при ХВГС, то в группах с САТ это составило в 7,5 и 4,6


background image

раза больше контрольных показателей, соответственно.

Выявления изменения уровня ИФН-γ являются неблагоприятным

диагностическим признаком, поскольку гиперпродукция ИФН-γ (особенно
настолько выраженная, как в группах с САТ) способствует активному
прогрессирующему течению заболевания, что крайне неблагоприятно при
наличии аутоиммунных нарушений системного характера.

46

Изучение спонтанной продукции ИЛ-6 выявило достоверную разницу

между показателями в группами больных ХВГВ и ХВГС с САТ и
контрольной группой (Р<0,05). Причем, у больных ХВГВ уровень ИЛ-6 был
выше 4,8 раза, а у больных ХВГС в 1,9 раза, по сравнению с контрольными
показателями.

У всех больных с ХВГ отмечалось повышение уровня ФНО-α по

сравнению с контрольной группой, но если в группе больных ХВГВ с САТ
они были выше контрольных показателей в 3,1 раза, а в группе больных
ХВГС с САТ в 2,7, то в группах без САТ они не превышали 1,5 раз (Р<0,05).

Анализ полученных показателей выявил, что наблюдается тенденция к

снижению ИЛ-10 на фоне хронического инфекционного процесса. Показано,
что уровень ИЛ-10 у больных ХВГВ и ХВГС с САТ был подавлен в 3,8 и 3,1
раза, соответственно (Р<0,05), то у больных без САТ уровень ИЛ-10 был
незначительно ниже нормы (Р>0,05).

Проведенный сравнительный анализ уровней регуляторных цитокинов

(ИЛ-10, ИЛ-6, ФНО-α) в зависимости от степени активности процесса
показал, однонаправленность изменений, однако в группах больных с САТ
выявленные изменения были более выраженными.

Таким образом, на уровне межмолекулярной регуляции хронический

вирусный гепатит С с аутоиммунным компонентом характеризуется
выраженными симптомами доиммунного воспаления на фоне снижения
активности регуляторных Т-клеток. Выявленные особенности коррелируют со
степенью активности, клиническими проявлениями ХВГ и свидетельствуют о
возможной патогенетической и клинической роли аутоиммунных нарушений
системного характера при вирусных заболеваниях печени.

В седьмой главе диссертации

«Выявление взаимосвязи между

иммунологическими и молекулярно-генетическими, биохимическими
показателями при хронических вирусныхи гепатитах»

диссертации

приводятся результаты проведенного сравнительного и корреляционного
анализа для выявления и оценки взаимосвязей между изученными
показателями у больных с ХВГ.

При хронических гепатитах выявлено увеличение количества связей

между

различными

показателями

при

снижении

их

суммарной

информативности,

слабой

интеграция

множества

отдельных

иммунологических параметров между собой и с параметрами других систем,
что свидетельствует о дискоординации иммунорегуляторных механизмов при


background image

хронических гепатитах.

Мы провели статистический анализ взаимосвязи изменения параметров

иммунного статуса и значений других биохимических показателей. Наиболее
интересные данные получены при сравнении групп с разной степенью
повышения ГГТП, и тимоловой пробы. Изменение субпопуляционного
состава лимфоцитов по уровню содержания ГГТП в сыворотке крови
характеризовалось достоверным снижением абсолютного количества всех

47

ИКК и относительного – CD4

+

-, CD16

+

-, CD20

+

- клеток, при любой степени

повышения ГГТП. Подобные изменения были зарегистрированы для
тимоловой пробы и альбумина.

Для

изучения

взаимосвязи

биохимических

и

иммунологических

показателей мы применили ранговый корреляционный анализ по Спирмену.
Выявлен

обратный

характер

взаимосвязи

между

основными

иммунокомпетентными клетками CD3

+

, CD4

+

с показателями цитолиза и

тимоловой пробой. Получены следующие коэффициенты корреляции CD3

+

-

лифоцитов (относительного содержания): с АЛТ: –0,38, p= 0,006; с АСТ: –
0,35, p=0,057; с ГГТП: –0,56, p=0,005, с тимоловой пробой: –0,43, p=0,006.
Для CD4

+

-лимфоцитов аналогичные взаимосвязи выглядят следующим

образом: с АЛТ: –0,41, p=0,003; с АСТ значимой корреляции не выявлено; с
ГГТП: –0,49, p=0,016, с тимоловой пробой: –0,34, p=0,035. Абсолютное
содержание данных фенотипов лимфоцитов коррелировало только с
активностью ГГТП (с CD3

+

r= –0,51; p=0,01; с CD4

+

r= –0,56; p=0,005).

Анализ взаимосвязей с показателями гуморального звена показал

положительную корреляцию тимоловой пробы с уровнем ЦИК (r=–0,73;
p<0,001). Кроме того, выявлена положительная связь активности щелочной
фосфатазы и уровня ЦИК (r=– 0,37, p=0,044).

Путем

исследования

корреляционных взаимосвязей цитокинов с

клинико-лабораторными параметрами выявлена прямая корреляция ИЛ-10, с
уровнем АЛТ, что указывает на выраженный иммунопатологический характер
нарушения при ХВГ, в основе которого дисбаланс соотношений про- и
противовоспалительных цитокинов. Установлена прямая корреляция между
концентрацией ИЛ-6 и выраженностью цитолиза (r=0,95; p=0,01).

Показатели ИЛ-10 зависят от стадии и активности заболевания, выявлена
прямая корреляция с уровнем АЛТ (r=0,91; p=0,001). Статистически
достоверная выраженная прямая корреляция уровней ФНО-а, ИЛ-10, ИЛ-6 с
выраженностью фиброза, что указывает на гиперактивацию СФМ и
объясняет системные проявления инфекции. Высокая прямая корреляция
ФНО-α, ИЛ-10 со степенью фиброза позволяет использовать эти показатели в
качестве дополнительных диагностических критериев течения и прогноза
аутоиммунных нарушений при ХВГВ и ХВГС.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ


background image

1.

Проведенные

скрининговые

исследования

среди

больных

хроническими вирусными гепатитами В и С, выявили системные
(органонеспецифические) аутоантитела (САТ) в 43,8% и 30,2% случаев
соответственно, и тканевые (органоспецифические) аутоантитела (ТАТ) в
61,4% и 73,5% случаев соответственно.

2. Установлено, что при ХВГВ одиночный спектр САТ выявлялся чаще, чем

при ХВГС (в 87,2% и 62,3% случаев, соответственно), а комплексный спектр

САТ в 3 раза чаще при ХВГС, чем при ХВГВ (в 37,7% и 12,8% случаев,

соответственно). Высокие показатели ТАТ к эндокринным органам

48

выявлялись и при ХВГВ и при ХВГС. При ХВГВ наблюдались более высокие
показатели ТАТ к печени, почкам, тонкому кишечнику и коже, а при ХВГС - к
синовиальной оболочке суставов.

3. Установлена взаимосвязь САТ и ТАТ с факторами вируса: при

нерепликативной форме ХВГС выявление САТ в 2 раза чаще чем при
репликативной, при 2 генотипе HCV-инфекции - САТ в 1,4 раза, ТАТ в 2,4
раза чаще, чем при других генотипах, и при HВeAg-негативном штамме
HBV-инфекции - САТ в 2,4 раза, ТАТ в 1,6 раза чаще.

4. Определена взаимосвязь САТ и ТАТ с факторами организма при ХВГВ:

преобладает молодой возраст 18-35 лет (в 72,5% всех случаев с САТ, в 70%
всех случаев с ТАТ), женский пол (62,5% против 44,4% в группе без САТ,
53,3% против 26,3% в группе без ТАТ), преобладание цитолитического
синдрома, низкая и умеренная степень биохимической активности чаще
выявляется в группе с САТ,.

5. Определена взаимосвязь САТ и ТАТ с факторами организма при ХВГС:

преобладает возраст 36-50 лет (в 46,3% всех случаев с ТАТ), нормальные
биохимические показатели выявлены в группе с САТ в 1,64 раза чаще (в
27,3%), чем в группе без САТ, преобладание мезенхимально воспалительного
и холестатического синдромов.

6. Установлено, что при ХВГВ патогенетическими основами развития

аутоиммунных нарушений системного характера является стимуляция
продукции антител В-лимфоцитами, и снижение элиминации возбудителя,
при слабо выраженном противовирусном ответе. При ХВГС аутоиммунные
нарушения системного характера развиваются на фоне глубокого Т клеточного
иммунодефицитного состояния и неадекватного противовирусного ответа.

7. Показано, что иммунный статус у больных ХВГС характеризуется

снижением

абсолютного

числа

основных

субпопуляций

лимфоцитов

(особенно постоянно и глубоко – CD8

+

- и CD16

+

-клеток). Наблюдаемый

лимфоцитоз (относительный) обусловлен повышенным содержанием CD20

+

лимфоцитов. Содержание всех изученных клеток иммунореактивности
изменено, при этом снижены — лейкоциты, CD3

+

-, CD4

+

-, CD8

+

-, CD16

+

-

лимфоциты, ЦИК, повышены — лимфоциты (%), IgМ, IgG; остальные
показатели

изменяются

разнонаправлено.

Описанные

изменения


background image

характеризуют

приспособительную

направленность

структурно

функциональных нарушений и, в данном случае, отражают преобладание Th2
ответа над Th1.

8. Определены изменения на уровне межмолекулярной регуляции ХВГ с

аутоиммунным компонентом характеризующийся выраженными симптомами
доиммунного воспаления на фоне снижения активности регуляторных
Т-клеток, которые коррелируют со степенью активности,
клиническими проявлениями ХВГ и свидетельствуют о возможной
патогенетической и клинической роли аутоиммунных нарушений системного
характера при вирусных заболеваниях печени.

49

9.

Разработаны

интегральные

показатели

подсчета

степени

выраженности аутоиммунизации к каждому отдельно взятому органу или
ткани, а также к общему тканевому аутоиммунному статусу.

10. Выявлено увеличение количества связей между различными

показателями при снижении их суммарной информативности, слабой
интеграция множества отдельных иммунологических параметров между
собой и с параметрами других систем, что свидетельствует о дискоординации
иммунорегуляторных механизмов при хронических гепатитах, более
выраженной при наличии аутоиммунных нарушений.


background image

50

SCIENTIFIC COUNCIL 16.07.2013.Tib.16.01 at INSTITUTE of IMMUNOLOGY of the

ACADEMY of SCIENCES of the REPUBLIC of UZBEKISTAN and TASHKENT

MEDICAL ACADEMY on AWARD of SCIENTIFIC DEGREE of DOCTOR of

SCIENCES

ACADEMY OF SCIENCES OF THE REPUBLIC OF UZBEKISTAN

INSTITUTE OF IMMUNOLOGY


background image

NABIEVA UMIDA PULATDJANOVNA

IMMUNOPATHOGENETIC FEATURES

OF FORMATION OF AUTOIMMUNE PROCESSES

IN CHRONIC VIRAL HEPATITIS B AND C

14.00.36 – Allergology and Immunology (medical sciences)

ESSAY OF A DOCTORAL THESIS

TASHKENT – 2016.

The subject of doctoral dissertation is registered the Supreme Attestation

Commission at the Cabinet of Ministers of the Republic of Uzbekistan in number
30.09.2014/Б2014.5Тib529

Doctoral dissertation was carried out at the Institute of Immunology.

Abstract of dissertation in three languages (Uzbek, Russian, English) is placed on web

page to address (www.immunology.uz) and an information-educational portal “ZiyoNet” to


background image

address (www.ziyonet.uz)

Scientific consultant: Ismailova Adolat Abdurahimovna

Doctor of Medical Science

Official opponents:

Kalimoldaeva Saltanat Bolatovna

Doctor of Medical Science (Kazakhstan)

Babahodjaev Sradjeddin

Doctor of Medical Science, professor

Tuichiev Laziz Nodirovich

Doctor of Medical Science, professor

Leading organization:

GSC Institute immunology Russian FMBA

Defense will take place «___» _____________2015 at _____ at the meeting of scientific

council number 16.07.2013. Tib.16.01. at the Institute Immunology and Tashkent medical
academy (to adress: 100060, Uzbekistan, Tashkent, acad. Ya. Gulomov street, 74. Phone/fax:
(99871) 233-08-55, е-mail: immunologiya@qip.ru).

Doctoral dissertation is registered in Information-resource centre at Institute Immunology

of the Academy of Sciences of the Republic of Uzbekistan № , it is possible to review it in IRC
(to adress: 100060, Uzbekistan, Tashkent, acad. Ya. Gulomov street, 74. Phone/fax: (99871)
233-08-55).

Abstract of dissertation sent out on «___» ______________ 2016 year

(mailing report № _______on _________ 2016 year)

T.U. Aripova

Chairman of scientific council on award of scientific

degree of doctor of sciences, MD, professor

Z.S. Kamalov

Scientific secretary of scientific council on award

of scientific degree of doctor of sciences, MD professor

A.A. Batirbekov

Chairman of scientific seminar under scientific

council on award of scientific degree of doctor

of sciences, MD, professor

INTRODUCTION (Annotation for the doctoral thesis)

Relevance and necessity of the subject of the dissertation.

Today parenteral

viral hepatitis is steel one of biggest problems because of its abundance among
population, high risk of liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma. As well as
development of extrahepatic manifestations, which is causing diagnostic and


background image

treatment problems in patients with chronicle viral hepatitis (CVH). According
WHO approximately 1/3 of worldwide population is infected by hepatitis B virus
(HBV). Annually about 2 mln. people dies from HBV complications 700 000 from
liver cirrhosis and 300 000 from hepatocellular carcinoma. In addition, more than
500 mln. people are infected by hepatitis C virus (HCV) infection and in fact there
is pandemia which is 5 times more than AIDS. 60% of HCV infected patients after
acuity developing chronicle disease. Near 20% of HCV infected patients develop
progressing fibrosis and cirrhosis. Approximately 20-90% of these patients (with
cirrhosis) pass away (dying) from hepatocellular carcinoma in 5 years. WHO is
prognosis further grows of global HBV and HCV infection incidence

1

.

The existence of a broad spectrum of antibodies against the hosts div's own

tissues for various non-infective and infective diseases have already installed a
number of studies. The cause of autoantibodies is considered to be the loss of the
div tolerance to "their" own antigens, and the presence of these autoantibodies
can largely determine the outcome of the pathological process. It is known that
different antibodies against its own tissues in low titers present in 10% of the
normal human population and are transient, as markers of tissue damage resulting
from the most varied effects. As trigger autoimmune disorders can act genetic,
viral, drug and hormonal factors, acting both alone and in combination with each
other. After termination of such exposure and removal from the div of destroyed
tissue formation of autoantibodies may stop, but can be saved by specifying an
adverse outcome of the pathological process.

Thus, the high incidence of CVH in the country, the systemic nature of lesions,

late diagnostics of autoimmune disorders in such cases, resulting in a reduction of
quality of life of patients with CVH, an increase in direct costs of treatment,
determine a serious economic and social importance of the problem for the health
of each state that substantiates the relevance of studying the theoretical and
practical issues of CVH, in general, and autoimmune disorders in them, in
particular.

Conformity of the research work with the foreground tendency in the

development of science and technology in the Republic.

This work was

performed in accordance with the priority areas of Science and Technology of the
Republic of Uzbekistan GTIN-9. "The development of new technologies for
prevention, diagnosis, treatment and rehabilitation of human diseases."

Review of foreign scientific researches on the topic of the dissertation.

According WHO near 1 billion people are infected with HBV.

A

bout 300 mln.

1

Рекомендации по диагностике и лечению больных гепатитом В и С.// Российский

журнал гастроэнтерологии, гепатологиии и колопроктологии.-2013г.- №2.- С.41-70.

53

people are suffering from HCV- infection and it is 5% worldwide population Clinic
of the Goethe University Frankfurt, Frankfurt am Main, Germany) According to
various study’s frequency of extrahepatic manifestation of HBV and HCV which
include autoimmune disorders range 23-78%(Interdepartmental Center for


background image

Systemic Manifestations of Hepatitis Viruses, Department of Experimental and
Clinical Medicine, University of Florence, Italy) Conception of immune regulatory
network – is the system of humoral mediators (cytokines) between immune
competent and other cells which are involved in immune reaction in chronic viral
hepatitis carrying out consecutive change of phases of an immunological response,
cooperation between the factors of nonspecific protection and immunity reaction of
the early and late phases of inflammation, as well as switching classes synthesized
antibodies - continues to be supported by numerous studies in various diseases La
Jolla Institute for Allergy and Immunology, La Jolla, CA, USA). Leading foreign
scientific centers and universities pay more attention to early diagnostics and the
study of pathogenetic mechanisms of chronic viral hepatitis B and C.
(Inflammation-Immunopathology Biotherapy Department, Paris, France,
Interdepartmental Center for Systemic Manifestations of Hepatitis Viruses,
Department of Experimental and Clinical Medicine, University of Florence, Italy).

The extent of the problem studied.

According WHO annually 50 mln.

people get infected with HBV, and near 2 mln dies. 100-200 mln people got
chronisity of HCV. WHO predicts that in the next 10-20 years to 60% may increase
the number of patients with liver cirrhosis, 68% - cancer and twice increased
mortality from other liver diseases [Umbetova K.T., 2010, Shlyahtenko N.I., 2006,
Zarebska-Michaluk DA, Lebensztejn DM, Kryczka WM, Skiba E. et al, 2010]

In the pathogenesis of viral liver disease special place is given to autoimmune

disorders, as high-frequency extrahepatic manifestations of chronic hepatitis B and
C in combination with detection of a broad spectrum of autoantibodies suggests
hepatotropic viruses role in the etiology of some autoimmune diseases [Serov V.V.
et al., 2006, Christen U., Hintermann E et al., 2010, Fabbri C. et al., 2003]. Also
remains an open question about the meaning and place of autoimmune disorders in
the pathogenesis of viral liver disease [Volchkova E.V. и др., 2003, Agarwal N,et
al., 2001, Atta AM et al., 2010].

At the same time, a number of authors expressed doubts about the role of

active viral infection in the launch of autoimmune reactions, considering that they
are due only to the individual characteristics of the organism[Серов В.В. и др.
2006,, Christen U., Hintermann E et al., 2010] but there is no consensus on the
nature of (the spectrum) and the impact on the activity of autoantibodies and
disease progression. Apparently, autoimmune mechanisms, causing repeated
ongoing liver damage, determine the progressive course of the active variant of
chronic viral hepatitis B and C, which are most common in our region relate to
hyper endemic [Musabaev IK et al., 2000], and their systemic effects

54

Despite the great attention paid to the problem of chronic viral hepatitis in our

region, as the measures are effective diagnosis of chronic viral hepatitis, especially
in latent form and manifestation of extrahepatic manifestations, and autoimmune
disorders in them have not been developed. Not particularly studied the prevalence,


background image

immunopathogenesis and clinical and laboratory course with CVH autoimmune
disorders, as well as the diagnostic capabilities of the immune system to study
changes in the definition of cellular, humoral immunity and non-specific links.
There are no works devoted to the comprehensive study of the impact of the virus
and host factors on the development of autoimmune disorders in chronic viral
hepatitis. The question of the role of these factors in the mechanisms of chronic
hepatotropic viral infections is steel open the, regulation of inflammation process
of their participation in the development and progression of autoimmunity in the
CVH. Not defined diagnostic criteria, taking into account the molecular genetics,
biochemical and immunological characteristics of the development of autoimmune
disorders in chronic viral hepatitis. And many aspects of autoimmunity
mechanisms remain unclear, the literature data are controversial.

Connection of the theme of the thesis with the thematic plans of the

research works of higher educational and scientific – research institutions
where this dissertation has been carried out.

The work performed and recorded

in accordance with one of the main research areas of the Institute of Immunology
of the Academy of Sciences of Republic of Uzbekistan on state grants: F3-FA
T157 "Immunopathogenetic mechanisms of autoimmune conditions in the
extrahepatic manifestations of chronic viral hepatitis" (2007-2011); FPFI 96-08,
"The influence of hormonal puberty age of the formation of immune and
autoimmune disorders in patients with chronic hepatitis C" (2007-2009).

The aim of the research:

is to study of immunopathogenic mechanisms of

formation and development of autoimmune disorders through complex study of
factors of the virus and the host, various links of immunity, interferon and cytokine
status in patients with chronic viral hepatitis B and C

Research objectives:

Conduct screening studies of patients with HBV and HCV in order to study

the frequency detection system (organonespetsificheskih) and tissue (organ)
autoantibodies;

Identify the molecular genetic characteristics of viruses (replicative activity,

genotype, viral load) in patients with HBV and HCV with the presence of systemic
and tissue autoantibodies and without them;

Identify the features of the individual characteristics of the div (sex, age, the

degree of disease activity, clinical and laboratory parameters) in patients with HBV
and HCV with the presence of systemic and tissue autoantibodies and without
them;

Study the nature of changes in cellular, humoral immunity and ulcerative

depending on the availability of system and tissue autoantibodies and identify
immune disorders associated with the detection of autoantibodies;

55

To examine the levels of pro-inflammatory, anti-inflammatory cytokines,

interferons’s and establish their role in the immunopathogenesis of the formation


background image

and detection of systemic autoimmune disorders and tissue in patients with HBV
and HCV;

To examine the relationship between clinical and laboratory, immunological

and molecular genetics parameters of patients with chronic viral hepatitis by
correlation analysis;

Develop integrated indicators for the integrated assessment of autoimmune

and immunological disorders in the div and an optimal algorithm for the early
diagnosis of autoimmune disorders in patients with HBV and HCV;

Object of the study

- 232 patients with chronic viral hepatitis B and C, and

64 healthy people in the control group.

Subject for research:

the venous blood and serum to determine the systemic

and tissue autoantibodies for molecular genetic studies of hepatitis B and C, for the
quantitative determination of the basic parameters of the immune, cytokine and
interferon status.

Research methods.

Clinical, serological, molecular genetics, biochemical,

immunological and statistical methods.

The scientific novelty of the dissertational research

:

For the first time conducted a screening study of patients with chronic viral

hepatitis B and C in order to identify systemic and tissue autoantibodies; First
defined the characteristics of particular factors of the virus and the div at
chronicle hepatitis B and C, with and without systemic and tissue autoantibodies,
their influence on the development of autoimmune disorders; Identified
pathogenetic significance of the relationship processes between autoimmunity and
phenotypic features of immune cells in the course of a comprehensive study of the
immune system with the analysis of humoral, cellular and non-specific immunity in
patients with chronic viral hepatitis based on clinical and laboratory, virological
and biochemical parameters;

Revealed a correlation with a number of key cytokines of clinical and

laboratory syndrome and immune system performance, depending on the detection
system and tissue autoantibodies;

First presented a comprehensive assessment of the cytokine and interferon

profile of blood serum in HVG with and without systemic and tissue autoantibodies
set features production of pro- and anti-inflammatory cytokines, interferons and
their pathogenetic role in chronic viral hepatitis with autoimmune disorders;

The informative and diagnostic significance of clinical, laboratory and

immunological parameters and their integral characteristics at CVH different
etiology;

Algorithm of immunoassay for the detection of patients with chronic viral

hepatitis autoimmune disorders and systemic nature of the tissue and identified
additional immunological criteria for diagnosis and prognosis of the disease course
in the development of autoimmune disorders.

56

Practical results

:


background image

pathogenetically justified use as a differential diagnostic criteria of clinical

and laboratory, biochemical, molecular, genetic and immunological parameters for
detecting autoimmune disorders in chronic viral hepatitis.

proposed the use of immune, interferon and cytokine (TNF-α, IL-10, IL-6)

status to determine the clinical and pathogenetic nature CVH.

We developed an algorithm for the diagnosis of autoimmune disorders,

offering an integrated approach to the identification of autoimmune disorders.
strategy developed and individualized selection of patients for antiviral therapy
(HTP), in which one of the criteria for exclusion program HTP is the presence
auoimmunnyh disturbances in patients with chronic viral hepatitis according to the
level of cellular immune and activation of the humoral response of the immune
system.

Reliability of the results

proved a sufficient number of patients examined,

with adequate clinical, serological, molecular genetic, biochemical, immunological
and statistical methods.

The scientific and practical significance of the study results.

The scientific

significance of the results of the work is to study the detection of autoimmune
disorders in chronic viral hepatitis with the definition immunopathogenetic
development mechanisms. New data on the clinical laboratory, biochemical,
molecular, genetic and immunological criteria for the diagnosis of autoimmune
disorders in viral liver disease. Advanced level of theoretical understanding of the
mechanisms of formation of autoimmunity caused by DNA and RNA containing
hepatotropic viruses. Formulate mechanisms intermolecular regulation of HVG
with an autoimmune component, which are characterized by severe symptoms
doimmunnogo inflammation due to lower activity of regulatory T cells. Identified
characteristics correlate with the degree of activity, clinical manifestations of
chronic viral hepatitis and indicate possible pathogenetic and clinical role of
autoimmune disorders systemic nature of viral liver diseases.

Developed a new direction in the diagnosis of autoimmune disorders in

chronic viral hepatitis - combined method of examination of patients, not only in a
timely and objectively at the preclinical stage diagnose autoimmune disorders, but
also helps to optimize treatment - pathogenetic event in patients with chronic viral
hepatitis with autoimmune disorders when planning PVT.

Implementation of the research results.

The findings presented in the form

of guidelines, "Interpretation of laboratory and instrumental studies in chronic viral
hepatitis", and 2 rationalization proposals: "A method for diagnosing organ
autoimmunity by detecting sensitization to tissue antigens", "Application of the
coefficient of variation for the interpretation of immunological parameters" are
implemented in practical public health (Conclusion number 65 from 10.11.2015,
the Ministry of Health of the Republic of Uzbekistan).

Approvals of research results.

Key moments of the thesis are presented and

reported at 24 scientific conferences, including 9 international congresses,

57


background image

conferences,

in

particular,

"Allergology

and

Clinical

Immunology

-

interdisciplinary problem" (Moscow, 2008); "Infections in the practice of the
clinician. The antibacterial and antiviral therapy in the prehospital and hospital
stage "(Kharkov, 2008); Joint immunological forum (St. Petersburg, 2008); XII
International Congress of Rehabilitation Medicine and immunorehabilitation
(Dubai, 2008); "Allergy and Clinical Immunology - practical health" (Moscow,
2010); IV International Conference of Young Scientists in Medicine (Kursk, 2010);
1 Congress of the Euro-Asian Society for Infectious Diseases (St. Petersburg,
2010); "Actual issues of infectious disease" (Irkutsk, 2014); Ural forum
Immunology (Ekaterinburg, 2014); 15 national and, in particular, "Modern
Problems of Physiology and Biophysics" (Tashkent, 2007); "Yosh tibbiёt olimlar
Cooney"

(Tashkent,

2008);

"Clinical

Immunology,

immunogenetics

-

interdisciplinary problem" (Tashkent, 2010); "Actual issues of infectious diseases
and HIV / AIDS" (Andijan, 2011); "New technologies in diagnostics and treatment
of infectious diseases" (Tashkent, 2011); II Scientific-practical conference on
infectious diseases (Tashkent, 2012); "Actual problems of gastroenterology», IX
session of the National School of gastroenterologists and hepatologists of the
Republic of Uzbekistan (Andijan, 2013); "Women in Science and Education"
(Tashkent, 2013); "New in epidemiology, diagnosis and treatment of infectious
diseases" (Tashkent, 2013); "Immunology-disciplinary issues" (Tashkent, 2014); II
congress of infectious diseases in Uzbekistan "Priority areas of diagnostics ,
treatment and prevention of infectious diseases " ( Tashkent, 2015 ); as well as at
meetings of school-seminar of the Institute of Immunology of the Academy of
Sciences of Uzbekistan "Secondary immunodeficiency and HIV // AIDS"
(Tashkent, 2009); "Modern aspects of immunodiagnostics, immunotherapy and
immunization with immunodeficiency, due to viral hepatitis "(Tashkent, 2010),"
immunodeficiency disease caused by viral hepatitis and TORCH-infections
"(Tashkent,

2010);

"Immunity

and

infection:

modern

aspects

of

immunodiagnostics, immunotherapy and immunization topical infections"
(Tashkent, 2011); "Topical issues of reproduction immunology and viral infections"
(Tashkent, 2012).

Publication of the results.

Theme dissertation published 42 printed works ,

including 13 articles in journals , peer-reviewed VAK of the Republic of
Uzbekistan , including 4 - in foreign scientific journals.

Structure and volume of the dissertation.

The thesis consists of

introduction, literature review, research methods, V chapters of their own research
findings, bibliography, 204 pages, 43 tables, 44 figures and 3 applications.


background image

58

THE MAIN CONTENT OF THE DISSERTATION

In the introduction

of the urgency of the thesis, formulated the goal and

objectives of the research, given the novelty of the scientific and scientific and
practical significance of the results, provides information about testing and the
publication of results, the volume and structure of the dissertation.

In the first chapter

«Modern ideas about the immune pathogenesis of

chronic viral hepatitis B and C»

review of publications, which reviewed and

analyzed numerous data in the literature about the immunopathogenesis of chronic
viral hepatitis B and C, of autoimmune disorders in HBV and HCV,
virusindutsirovannosti of autoimmune disorders. the effect of the causative agent in
the detection of these disorders. Literature data existing in the world for the study
of cytokines in various pathological conditions, and separately in the pathology of
the liver.

The second chapter

«Clinical and laboratory characteristics of patients

with chronic viral hepatitis B and C, and improving methods of their study»

presents the characteristics of the object of research, methods and methodological
approaches to ensure the solution of tasks. The studies were conducted from 2007
to 2013. ambulatory patients with chronic viral hepatitis B and C. The diagnosis
infectious diseases and hepatology physicians on the basis of clinical examination,
laboratory data and instrumental methods. The diagnosis was verified on the basis
of clinical and laboratory data on the basis of Ministry of Health of the Republic of
Uzbekistan Order number 5 on 05.01.2012.

Before turning to the study of patients with chronic viral hepatitis and control

group were formulated inclusion and exclusion criteria, allowing to form a
representative group studied. As a result of the selection in the study included 232
patients with chronic viral hepatitis B and C, of which 70 patients with chronic
viral hepatitis B and 162 - with CVH C, aged 18 to 60 years, mean age was 36,5 ±
0,7 years. The control group consisted of 64 healthy individuals, of which men -
and women 28 - 36; the average age was 34,5 ± 6,5 years.

For a comprehensive evaluation of the epidemiological, medical history,

clinical laboratory, immunological, serological, molecular biological and
biochemical studies have developed a special questionnaire.

Determination organonespetsificheskih autoantibodies (autoantibodies to a

single-stranded DNA autoantibodies to Fc-fragment of IgG, autoantibodies to
interferon-α, autoantibodies to cytoplasmic antigen neutropenia) conducted ELISA


background image

method using test systems JSC "Vector-Best" and IIC "Immunculus" Russia.

Determination of autoantibodies to the 10 organ-tissue antigens was assessed

according to the level of serum autoantibodies in the indirect hemagglutination
(IHA) using protivoorgannyh diagnostics erythrocyte (procedure L.N.Shaninoy
1985, step-test).

To test lymphocyte subpopulations and their monoclonal antidiv used

differentiation CD3 +, CD4 +, CD8 +, CD16 +, CD20 + and activation antigens
CD23 +, CD25 +, CD38 +, CD95 +, CDHLA-DR +. The concentration of serum
immunoglobulins: IgG, IgM, IgA was determined by radial immunodiffusion

59

according to Mancini (Mancini et al., 1969) using a set of monospecific sera

against IgG, IgA, IgM production SRI EMIZ them. Gamaley (Russia, Moscow).
Determining the level of cytokines and interferons in blood serum were determined
by enzyme-linked immunosorbent assay using a test system for ELISA (JSC
"Vector-Best", Russia).

In order to verify the etiology of viral liver disease serological markers were

determined in serum by ELISA: HBs Ag, HBs Ab, HBe Ag, HBe Ab, HBcore Ag,
HBcore Ab, HCV Ab, HAV Ab, HDV Ab. It was used as molecular genetic
techniques for qualitative and quantitative determination of HBV DNA and HCV
RNA from serum and mononuclear cells of the immune system and HCV
genotyping.

In the construction drawings, diagrams for comparing biochemical,

immunological parameters, expressed in different units for each indicator was
calculated integral index - the coefficient of variation (KO) of these values from the
comparable figures of the control group.

Statistical processing of the results of the study quantitative traits are

expressed as the mean ± SEM of arithmetic. The frequency characteristics (number
of persons with or without sign) expressed as a percentage. According to a study in
the package the spreadsheet Microsoft Excel (2007) was formed by the database on
which to base with a standard package of Microsoft Excel and the application
package SPSS 13,0 statistical analysis was carried out. In order to identify
relationships between ana-lysed performance correlation analysis was performed
with the use-tion of the correlation coefficient r, and test its significance using
Student's t test and

χ

2Pearson

The third chapter

«The detection of autoantibodies and learning system

and tissue autoantibodies in chronic viral hepatitis virus depending on
factors»

presents data on the results of screening patients with chronic viral

hepatitis on the detection system and tissue autoantibodies, and the factors of the
virus, depending on the detection of autoantibodies. At this stage of our research,
we decided to find out detection system and tissue autoantibodies in chronic viral
hepatitis B and C, depending on the factors of the virus (the etiology of the virus
replicative activity, the genetic characteristics of the virus, viral load).

Matters of interest on the SAT detection among separate nosology group of

chronic viral hepatitis B and C. After analyzing the results of studies have found


background image

that such CAT as autoantibodies to oDNK and Russia more often detected in the
HBV/ than with HCV. And the incidence of ANCA is 1.8 times greater in patients
with chronic hepatitis C (22.5%) compared with patients with HBV (12.6%). The
incidence of autoantibodies to IFN-α, was approximately equal at both nosologies
hepatitis.

SAT Group during HBV was significantly (P <0.05), 1.5 times more than the

group with SAT during HCV, ie incidence of autoimmune disorders systemic
character is 1.5 times more frequent with HBV than with HCV. Next, we calculated
the frequency of a single (oDNK or ANCA or autoantibodies to IFN-α or RF) and
integrated (autoantibodies to oDNK + ANCA; autoantibodies

60

oDNK + autoantibodies to IFN-α; autoantibodies oDNK + RF + autoantibodies to
IFN-α) detection System of autoantibodies in patients with chronic viral hepatitis B
and chronic viral hepatitis C (Figure 3.1.). As a result of the comparative analysis
between the etiological groups HVG found that when HBV was significantly (P
<0.05) more common single identification SAT, while at the HCV significantly (P
<0.05) more frequently reported identifying complex CAT.

For simplicity and ease of evaluation of tissue autoantibodies (TAT), we have

developed an integrated approach to the calculation of the severity of autoimmunity
to every single organ or tissue, as well as to the general tissue autoimmune status.
During the diagnostic threshold was taken as the titer of 1:32. Thus, HCV is
characterized by more frequent (73.5% of all cases) the identification of the nature
of the tissue autoimmune disorders than HBV (61.4%) for HBV is characterized by
diversity identified local (tissue) autoimmmunyh violations, since in addition to
revealing a high level of TAT endocrine organs, which was typical for both
nosologies hepatitis, HBV determined higher levels of TAT to the liver, kidney,
small intestine and skin, whereas only HCV TAT indicator to the synovium joint
was higher than HBV. Thus, HBV is characterized by a significantly (P <0.05)
more frequent (43.8% of all cases) the identification of autoimmune disorders
systemic nature than HCV

(30.2%), while for HCV is characterized by the

diversity of the system revealed violations autoimmmunyh that is probably due to
the pathogenic features of the flow of these infections.

In the study the replicative activity of chronic HCV-infection, revealed that in

the group of patients the frequency of PCR SAT "-" cases was significantly (P
<0.05), 2.7 times more often than in the group without SAT patients (group CAT it
was 38.9%, and in group without SAT - 14.3% of cases). That is, in chronic HCV
infection in the latent phase 2 times more often identified autoimmune disorders
systemic nature than in the active phase of the infection, which is also confirmed
by the correlation analysis, in which an inverse significant correlation between the
average levels of Fc (r = -0,47; p = 0.01) and ANCA (r = -0,47; p = 0.01)) and the
results of PCR analysis in serum.

When the phase of HBV disease (replicative or non-replicative) is not

significant in the identification of autoimmune disorders systemic nature. When


background image

HCV non-replicative phase of the disease (latent) is characterized by a 2.7 times
greater detectability of autoantibodies system than with the active form of the
disease.

When HBV and HCV in the groups of patients (with and without TAT)

revealed no significant differences in the incidence of replicative and non
replicative form of chronic viral hepatitis.

The data obtained in 68.1% of patients in group with CVH CAT and 80.7% in

the group without CAT persistence of the virus was detected in the serum, 31.9% of
patients in group with CAT and 19.3% - in group without SAT - viral genetic
material (DNA or RNA) in serum were detected. When comparing the level of
viral load in the studied groups of TAT found that in groups of patients with HBV

61

TAT recorded only a high viral load, and in patients with HCV TAT in 4.2% of

cases registered a low viral load, and 95.8 % of cases - a high level of BH. When
studying persistent HBV and HCV infection in peripheral blood mononuclear virus
genome was detected in 69.3% of cases and 22.3% of these cases, the viral genome
in serum was not identified. Importantly, the level of autoantibodies to at oDNK
CVH C had a strong direct significant correlation (r = -

0,74; p = 0.001) with the detection of RNA virus in blood mononuclear cells. In

calculating the risk of development of autoimmune disorders, found that the
incidence of autoimmune disorders in 1.52 times higher among patients with the
virus genome was detected in the blood mononuclear cells compared with those
who have the virus genome in mononuclear cells was not detected. In the next
stage of our research, we analyzed the molecular genetic characteristics

of

pathogens hepatitis B and C in groups of patients with and without SAT. In chronic
viral hepatitis C, we studied the frequency of different genotypes (1, 2, 3) in the
two groups of patients.

Analysis of the incidence of the different genotypes indicated that 1 and

genotype 3 HCV infection had no significant effect on the detectability of
autoantibodies systemic nature, as in the groups with and without the occurrence of
these genotypes CAT approximately identical. However, the occurrence of
genotype 2 is 1.4-fold (P <0.05) increased in the group with CAT than in the group
without SAT. Those. at 2 genotype of HCV infection detected significantly more
autoimmune disorders systemic nature

The groups with and without TAT 1 and 3 genotypes of HCV infection occur

with similar frequency. However, the occurrence of genotype 2 is 2.4-fold (P
<0.05) increased in the group with TAT than in the group without TAT i.e. at 2
genotype of HCV infection detected significantly more autoimmune disorders
tissue nature.

According to the results of our study revealed that in the group with SAT

significantly (P <0.05), 2.4 times more likely (68.4% of cases) than in the group
without SAT (in 28.9% of cases) mutant (HBeAg -negativny) strain of HBV
infection, i.e. strain, which allows the virus to persist even when the wild strain is


background image

eliminated from the div. A group TAT (in 65.1% of cases) was significantly (P
<0.05) higher than in the group without the TAT (in 40.7% of cases) to identify
mutant (HBeAg-negative) strain of HBV-infection. So paying when HBeAg
negative strain of HBV-infection significantly (P <0.05) more likely to develop
tissue autoimmune disorders.

The fourth chapter

« The study of the system and tissue autoantibodies in

chronic viral hepatitis according to factors organism»

presents data on the study

of host factors and clinical and laboratory characteristics of a chronic viral hepatitis
according to the detection of autoantibodies.

The study of the influence of host factors on the detection of autoantibodies

system we decided to start with a study of sex and age composition of the two
groups of patients with HBV and HCV.

62

The data obtained with the HBV, the women in the group with SAT met in 1.5

times more frequently than in the group without SAT. When comparing different
age groups with the CAT in patients with HBV and HCV revealed significant
differences. So when HBV almost 3/4 of cases (72.9%) revealed the face of young
age - 35 years old, whereas in HCV this age range accounted for only 41.8% of
cases, identifying the CAT, and the difference in significantly (P < 0.01). Patients
with the most active and socially productive age (36-50 years) in 2 times
significantly (P <0.01) prevail in the HCV compared to HBV (35.7% and 18.6%,
respectively). Identify SAT among the elderly 3 times more often with the HCV
(22.5% of cases, identifying SAT) than HBV (8.5% of cases) (P <0.01).

Next, we examined the supposed duration of the disease in the two groups of

patients with HBV and HCV. The average duration of the disease in HBV group
with SAT was 4,2 ± 1,6, while in the group without SAT 4,5 ± 1,2 years. When
HCV disease duration in the group with the CAT was slightly higher and amounted
to 4,5 ± 1,2 years than in the group without SAT 3,5 ± 0,6 years. Those. HBV is not
found in the relationship between the duration of the disease and the identification
system of autoantibodies and, if HCV there is a tendency that with increasing
duration of the disease increases the probability of detection of autoantibodies of a
systemic nature.

We compared the two groups of frequency of occurrence of each of the

degrees of biochemical activity. As a result of the analysis, we found that for a
group of patients with HBV SAT characteristic significantly (R˂0,05) more
frequent occurrence of low (2-3 norm) (24.1%) and moderate (3-5 regulations)
biochemical activity (39.5% of cases) as compared with the group without SAT,
where the degree of activity occurred in 8.2% and 10.1%, respectively. A group of
patients with HBV without SAT characterized by normal and the minimum degree
of biochemical activity that occur in 2 and 3 times more often than in the group of
patients with HBV SAT. That is, low and moderate degree of biochemical activity
often accompany the detection system automarkerov in patients with chronic viral


background image

hepatitis B.

When comparing the level of activity in patients with chronic hepatitis C

revealed that the expression level of activity was detected in 8.3% of cases in the
group without SAT. Minimum level was detected in the majority of patients
compared both groups (54.6% and 54.2% of cases). However, it should be noted
that the normal biochemical parameters identified in the group with CAT times
1.64 times more frequently (27.3%) than in the group without CAT (P <0.05).
Given that the factors in the study of hepatitis C virus was found predominance of
genotype 2, the level of activity in the study process, we decided to study the
occurrence of different degrees of activity depending on the identified genotype of
hepatitis C virus.

As seen in fig.1, in patients with HCV genotype 1 frequently observed chronic

viral hepatitis with a pronounced degree of activity (66.7%), second place in the
incidence of chronic process served with minimal activity (36%). Less commonly
observed moderate degree of activity of chronic process.

63

After analyzing by the degree of activity of the chronic process between

groups of genotypes HCV, we have found that in patients 1 and 2 genotypes higher
(respectively 36% and 44%) than with 3 genotype (20% of cases) was observed
chronic process with minimal activity. At the same time, a chronic process with
normal biochemical activity was observed more frequently in patients with
genotype 3. It should also be noted that the chronic process with pronounced
degree of activity was observed only in patients with genotypes 1 and 2 was
significantly higher (respectively 66.7% and 33.3%), and patients with severe
degree of activity of chronic genotype 3 is not determined.

Cynic picture CVH patients varies considerably. In addition to the symptoms

of hepatic character often observed extrahepatic manifestations in the form of
individual complaints or independent diseases, which are sometimes the beginning
and the only signs of chronic viral hepatitis, which in some cases come to the fore
in the clinical picture of the disease and may even determine the prognosis and
outcome of the main process.

In our study, we noted that the first clinical signs of the disease in 45.1% of

patients with chronic viral hepatitis were hepatic manifestations, at 21.2% -
extrahepatic in 4.5% of cases - a combination of hepatic and extrahepatic
manifestations, and in 23.3% of cases - asymptomatic CVH.

Clinical manifestations at the onset of HBV and HCV are the features of the

distribution. According to information received, the disease begins in 32.7% of
cases with HCV and 23.1% of cases with extrahepatic manifestations of HBV. The
importance of this fact is that the extrahepatic manifestations, masking the true
etiology of the disease, is one of the reasons for the late treatment of the patient to
a specialist, and as a consequence - late diagnosis of HCV.

When comparing the frequency of detection of extrahepatic manifestations

and CAT, we noted that the frequency of HBV extrahepatic manifestations (23.1%)


background image

is slightly lower than the detection rate of SAT (43.8%), which is probably due to
the fact that the system has not yet autoimmunization He expressed through the
clinical manifestations. When HCV incidence of extrahepatic manifestations and
CAT was similar (32.7% and 30.2%, respectively). Cytolytic syndrome reflects the
processes associated with hepatocyte damage, and often a measure of the activity
of liver pathology. Indicators of cytolysis at HBV was significantly higher than for
HCV. And if we talk about the difference between the compared groups of patients,
when HBV, with group and the group without SAT SAT was significantly (P <0.05)
differ in terms of AST, ALT, and in terms of lactate dehydrogenase (LDH) have
only a trend towards more high figures in the group of patients with CAT. Those.
HBV with autoimmune disorders flows

with a more pronounced cytolytic

syndrome, compared with HCV. DeRitisa ratio (the ratio of AST / ALT) is one of
the indirect markers of fibrosis in the liver. When analyzing this indicator in
patients with chronic viral hepatitis B and C in the two groups showed that in both
nosology, this figure increased, and that the groups of patients with CAT in both
hepatitis deRitisa ratio was slightly higher (0.93 and 0.96, respectively, under the
control of 0.80) than in patients

64

without CAT (0.83 and 0.81, respectively). In cirrhosis of viral etiology, this figure
is equal to 2.3. Thus, autoimmune disorders, systemic nature at CVH contribute to
the development of more pronounced fibrotic process than in patients without
autoimmunity.

Mesenchymal-inflammatory syndrome develops due to the increased activity

of mesenchymal stromal-(non-epithelial) components of the liver, as well as a
reaction to the pathological process of nonspecific and specific defenses. Severity
of this syndrome in patients with chronic viral hepatitis was significantly (P <0.05)
more pronounced in patients with HCV SAT.

Cholestatic syndrome associated with the violation of the formation and

excretion of bile, more pronounced in patients with HCV SAT, compared to
patients with HBV who compared both groups (with and without CAT) noted only
slight uptrend indicators cholestasis.

Thus, autoimmune disorders, the systemic nature occur when HBV with a

stronger cytolytic syndrome, is more pronounced when HCV mesenchymal
inflammatory and cholestatic syndromes, whereas the process of fibrosis of liver
tissue observed under both hepatitis nosologies, CVH compared with no
autoimmune disorders.

The fifth chapter

«The study of the system and tissue autoantibodies in

chronic viral hepatitis according to the features of cellular, humoral immunity
and ulcerative»

describes features of the immunoreactivity of patients with

chronic viral hepatitis, depending on the detection of autoantibodies. In chronic
viral hepatitis B and C, depending on the presence or absence of SAT, the average
content of leukocytes in peripheral blood did not differ among themselves, while
the number of white blood cells in patients HBV was significantly suppressed in


background image

comparison with the data of the control group (p <0.05) , the suppression in the
group with CAT was more pronounced than in the group without SAT.

The study of the relative content of lymphocytes between the groups with and

without SAT at CVH B and C showed lymphopenia varying severity, having
significant difference (p <0.05) only in the group of patients with HCV without
SAT. From the absolute figures marked lymphocytosis in patients with HBV SAT,
which had a significant difference (p <0.05) with both the benchmark and the
group of patients with HBV without SAT, but also significantly different from both
groups of patients with chronic HCV SAT, which reflects the pathogenetic features
of HBV. And in other groups of patients marked by absolute lymphocytosis having
a significant difference compared with controls (2238,1 ± 89,1 in 1 mm) in groups
of patients with HBV and HCV without SAT (1788,9 ± 209,7 and 1716,4 ± 104.5 1
L, respectively) (P <0.05, P <0.01, respectively). Patients HBV and HCV showed a
significant inhibition of the expression of CD4 + T lymphocytes in the comparison
with the values of the control group (p<0.05 and P<0.001, respectively). No
significant differences in the difference of the relative and absolute values of CD4
+ count in the groups with and without SAT at both nosologies CVH were found
(p> 0.05).

65

Patients in the study group showed a significant increase in the relative

content of CD8 + T lymphocytes when compared with those of the control group (p
<0.05). However HBV in patients with CAT revealed significant (p <0.05) decrease
in the expression of CD8 + T lymphocytes (20,5 ± 2,9%) compared with the group
without CAT (26,6 ± 1,7 %), and the control group (23,7 ± 0,4%). Essential for
chronic viral liver damage has immunoregulyatoorny Index (IRI), which is the ratio
of CD4 + T-helper/inducer to the number of CD8 + T lymphocytes. Normally, in
healthy IRI averages 1,3 ± 0,03. In patients with HBV CAT was a slight increase in
IRI, probably due to decreased expression of CD8 + T lymphocytes. In all other
groups studied suppression of CD4 + T-helper / inducer on the background of
increasing numbers of CD8 + T-cells resulted in a reduction of IRI, the severity of
which was greatest in patients with chronic hepatitis C SAT (P <0.05). Obviously,
reduction of Iran is an important criterion

for the depth of T - cell

immunodeficiency in chronic viral hepatitis. IRI values between treatment groups
in patients with CAT in the HBV and HCV differed significantly (P <0.05).

The study of the content of CD20 + B lymphocytes revealed a significant

increase in the presence of all patients with HBV and HCV in the groups with and
without SAT, compared with the values of the control group. Thus, the relative
number of CD20 + B lymphocytes in patients with HBV CAT was 20,8 ± 1,1% (p
<0.05) and in patients with chronic HCV SAT - 22.7 ± 0.8% (P < 0.01), whereas
the relative content of CD20 + B cells in the control group on average equal to 18,6
± 0,6%. The analysis showed that in groups of patients with HBV and HCV SAT
together no significant differences (P> 0.05).


background image

Thus, when HBV pathogenetic basis of autoimmune disorders systemic nature

is to stimulate the production of antibodies by B-lymphocytes, and decreased
elimination of the pathogen, with mild antiviral response. Whereas in HCV
autoimmune disorders systemic nature developed on the background of profound
T-cell immunodeficiency and pronounced anti-viral response with sufficient
elimination of the pathogen.

Expression of the activation marker CD25 + lymphocytes in patients with

HBV as compared with the value of the control group was significantly increased
(P <0.05). In comparison between groups of patients with HCV and benchmarks
significant differences were found. However, the increased expression of CD25 +
lymphocytes in patients with HBV CAT was significantly (P <0.05) higher than in
the group of patients with chronic HCV CAT was 28,7 ± 2,1% and 22,7 ± 2,2%,
respectively. Apparently activation of lymphocytes (CD25 +) in the development of
autoimmune disorders in patients with systemic nature of HBV has been associated
with the production of proinflammatory cytokines produced by macrophages and,
in particular CD8 + T lymphocytes.

Expression of CD23 + molecules is increased in patients without HBV CAT

(25,7 ± 1,3%), while in patients with HBV CAT (21.8 ± 1,4%) is an indicator of
decreased, and the difference of the confidence score (P <0.05). Analysis by
studying the expression of CD38 + lymphocytes revealed a significant

66

increase in the marker in the groups of patients with HBV and HCV SAT,
compared with those of the control group (P <0.001, P <0.05, respectively), and
this indicator is compared with patients without SAT (P <0.05). And this figure has
a direct reliable communication medium in strength with the level of
autoantibodies to oDNK (r = 0,46; p = 0.014). Consequently, the analysis shows
that the increase in the expression of activation markers CD38 + in groups of
patients with HBV and HCV CAT indicating increased and T-cell lymphocyte
activation, which probably underlies the development of autoimmune disorders
systematic.

In groups of patients with and without HCV SAT revealed increased

expression of CD HLA-DR + lymphocytes compared with the value of the control
group (p <0.001 and p <0.05, respectively). Whereas in the group of patients with
HBV and no CAT expression indices were not significantly different. Moreover,
significant differences found between the groups with the CAT in patients with
HCV and HBV (p <0.05).

For patients with HBV and HCV it was characterized by an increase of all

classes of immunoglobulins, which is confirmed by the data of other authors,
according to which the increase of all classes of immunoglobulins is considered as
an indicator of the functional capacity of the liver disorders. Moreover, higher
numbers of immunoglobulin G and A have been observed in patients with chronic
hepatitis C and CAT was significantly higher than in patients without HCV CAT (p
<0.05). Whereas in the group of patients with HBV SAT figures were significantly


background image

higher IgM compared with the group without CAT (p <0.05).

All patients with chronic viral hepatitis B and C are marked by a high level

and large (CEC, 3%) and small (CEC, 4%) TsIKov. The difference between large
and small TsIKov in groups with and without CAT had significant difference
(R˂0,05 and R˂0,01, respectively) in patients with HBV. So at the level of HBV
large and small TsIKov in patients with CAT almost 2 times was higher than the
same indicators in patients without SAT. When HCV tended to increase
performance in the group with TsIKov SAT compared to the group without SAT.
Thus, the detection of changes in indicators TsIKov indicate the nature of the
immune complex immunopathological changes in the detection of autoantibodies
of a systemic nature.

The high level of the CEC in patients with chronic viral hepatitis is caused not

only the activation of the immune response to viral antigens, but also a decrease in
the mechanism of their elimination (especially in HBV, which is associated with
reduced expression of CD8 + T-lymphocytes, which play a major role in the
elimination of pathogens). The latter is also connected with the function of
weakening the cells of the monocyte-macrophage cell system- absorbing
disintegrants and immune complexes. This is evidenced by a decrease in
phagocytic activity of peripheral blood neutrophils in patients with chronic viral
hepatitis. And the shortage of the phagocytic activity of neutrophils more
pronounced in patients with HBV and HCV in the groups with SAT. Identified

67

dysfunction, in our opinion, is connected with the action nesposredstvenno virus on

these cells.

Those. systemic autoantigenemii along with high CEC (compared with the

group without SAT), indicating the activation of the antiviral defense notes and
deficiency of phagocytic activity of neutropenia, which further exacerbates the
immunopathological process.

In the sixth chapter

«The cytokine and interferon status in chronic viral

hepatitis and their role in the immunopathogenesis depending on the detection
system and tissue autoantibodies»

presents the results of evaluation of the

cytokine and interferon status in patients with chronic viral hepatitis, depending on
the detection of autoantibodies, examines the role of these parameters in the
immunopathogenesis of autoimmune disorders in chronic viral hepatitis.

When analyzing the performance of patients with HBV and HCV, depending

on the presence or absence of the CAT, it is determined that almost all groups was a
significant decrease in production of IFN-α (P <0.05). Only in the group of patients
with HCV SAT level IFN-α (38,5 ± 4,4) had no significant difference compared
with the benchmarks, but was significantly higher than in patients without HCV
SAT (23,4 ± 4,0) (P <0.05) and in patients with HBV SAT (23,8 ± 4,8) (P <0.05).
Those. the degree of inhibition of interferon-alpha when HBV is more pronounced
than with HCV. Based on unidirectional change (decrease) in the level of IFN-α in


background image

patients with HBV and HCV, we decided to examine the degree of depression
α-IFN in patients with chronic viral hepatitis CAT activity according to the process
(figure 1.).

Identified three degrees of depression level IFN-α: 1 - moderate reaction in

27% of patients, 2 - poor (lack of) response in 44% and grade 3 - depression IFN-α
in 29% of patients. There is a correlation with the degree of oppression of the
Iranian IFN-α.

expressed mild

minimal no activiti

1 degree 2 degree 3 deg 1 degree 2

degree 3 deg 1 degree 2 degree 3 deg 1

degree 2 degree 3 deg

0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%

Fig.1. The degree of oppression IFN-α in the CVHС, depending on the activity of

the process

68

Level IIFN-γ in serum was significantly higher than control values in all

groups of patients with HBV and HCV. And, if groups without SAT, these figures
exceeded the target figures by 2.9 times in the HBV and HCV at 2.1 times, in
groups with CAT it was 7.5 and 4.6 times the benchmark, respectively. Detection of
changes in the level IIFN-γ are unfavorable diagnostic feature as overproduction
IFN-γ (especially so pronounced as in groups with CAT) promotes active advanced
disease, which is extremely unfavorable in the presence of autoimmune disorders
systemic nature.

The study of the spontaneous production of IL-6 showed a significant

difference between the rates in the groups of patients with HBV and HCV with
CAT and the control group (p <0.05). Moreover, in patients with HBV levels of
IL-6 was 4.8 times higher, and in patients with chronic hepatitis C by 1.9 times as
compared to benchmarks.

Analysis of the figures revealed that there is a tendency to decrease IL-10

against a chronic infection. It is shown that the level of IL-10 in patients with HBV
and HCV with SAT was depressed by 3.8 and 3.1 times, respectively (p <0.05) in
patients without the CAT level of IL-10 was slightly below normal (p > 0.05). The
comparative analysis of the levels of regulatory cytokines (IL-10, ) depending on
the degree of activity of the process shown

α

IL-6, FNO- unidirectionality changes,

but in patients with SAT detected changes were more pronounced. Thus, at the
level of intermolecular regulation of chronic viral hepatitis C,

autoimmune

component is characterized by severe symptoms doimmunnogo inflammation due


background image

to lower activity of regulatory T cells. Identified characteristics correlate with the
degree of activity, clinical manifestations of chronic viral hepatitis and indicate
possible pathogenetic and clinical role of autoimmune disorders systemic nature of
viral liver diseases.

In the sixth chapter «

Identification of the relationship between

immunological and molecular genetic

,

biochemical parameters in chronic viral

hepatitis

» presents the results of the correlation analysis to identify and assess the

relationships between the studied parameters in patients with chronic viral
hepatitis.

In chronic hepatitis revealed an increase in the number of connections between

the various indicators while reducing their total information content, the weak
integration of many individual immunological parameters among themselves and
with other system parameters, indicating discoordination immunoregulatory
mechanisms in chronic hepatitis.

We conducted a statistical analysis of the relationship change parameters of

the immune status and the values of other biochemical parameters. The most
interesting results were obtained when comparing the groups with varying degrees
of increase of GGT (rate of 11- 49 U / L), and thymol (normal 0-4ed). Changes in
lymphocyte subpopulation composition in terms of the content of GGT in serum
characterized by a significant reduction in the absolute number of CQI and relative
- CD4 + -, CD16 + -, CD20 + - cells, with any degree of increase GGT. Similar
changes have been reported for albumin and thymol.

69

To study the relationship of biochemical and immunological parameters we

used rank correlation analysis of Spearman. There was an inverse relationship
between the main character of immunocompetent cells CD3+, CD4+ with
indicators cytolysis and thymol. We obtained the following correlation coefficients
CD3 + -lifotsitov (relative abundances) with ALT: -0,38, p = 0,006; with AST: -

0,35, p = 0,057; with GGT: -0,56, p = 0,005, with thymol: -0,43, p = 0,006. For

CD4 + lymphocytes similar relationship as follows: with ALT: -0,41, p = 0,003;
AST with significant correlation is not revealed; with GGT: -0,49, p = 0,016, with
thymol: -0,34, p = 0,035. Absolute lymphocyte phenotypes content data correlated
only with the GGT activity (p + r = CD3 -0,51; p = 0.01; c = r + CD4 -0.56; p =
0.005).

Analysis of the relationship with humoral indicators showed a positive

correlation with the level of thymol CEC (r = -0,73; p <0,001) and a negative
complement activity (r = -0,35, p = 0,044). In addition, the positive correlation
found in alkaline phosphatase activity and the level of the CEC (r = - 0,37, p =
0,044).

By the study of correlations of cytokines with clinical and laboratory

parameters revealed a direct correlation of IL-10, with ALT levels, indicating a
distinct immunopathological nature of irregularities in the CVH, based on
imbalance ratio of pro- and anti-inflammatory cytokines. A direct correlation


background image

between the concentration of IL-6 and the degree of cytolysis (r = 0.95; p = 0.01).
Indicators of IL-10 and depends on the stage of disease activity, revealed a direct
correlation with ALT levels (r = 0.91; p = 0.001). A statistically significant positive
correlation expressed levels of TNF-alpha, IL-10, IL-6 with the severity of fibrosis,
indicating that the hyperactivation of the SPS and explains the systemic
manifestations of infection. The high direct correlation between TNF-α, IL-10 with
the degree of fibrosis allows the indicators used as additional diagnostic criteria for
the course and prognosis of autoimmune disorders in HBV and HCV.

CONCLUSION

1. Conduct a screening study in patients with chronic viral hepatitis B and C,

identified system (organonespetsificheskie) autoantibodies in 43.8% and 30.2%,
respectively, and tissue (organ-specific) autoantibodies in 61.4% and 73.5% of
cases respectively.

2. It is established that the HBV more frequently than in HCV detected narrow

(single) range of SAT (in 87.2% and 62.3%, respectively) And a (complex)
spectrum CAT 3 times more often detected by HCV than with HBV (in 3737% and
12.8%, respectively). In the presence of TAT, high levels of autoantibodies against
endocrine organs identified and HBV and HCV. Higher rates of TAT to the liver,
kidney, small intestine and skin marked with the HBV and to the synovium of
joints in the HCV.

3. The relationships detect SAT and TAT on the factors of the virus: the HCV

non-replicative form (identification CAT 2 times more often) with genotype 2
HCV-infection (CAT 1.4 times TAT 2.4 times more likely) and mutant (HBeAg-

70

negative) strains of HBV-infection (CAT 2.4 times, 1.6 times TAT often) and at
high rates of viral load detection SAT and TAT significantly higher. 4. Determine
the relationship identifying SAT and TAT on the factors of the div when HBV
Mostly young age 18-35 years (72.5% of all cases with the SAT, 70% of all cases
with TAT), female sex (62.5% vs. 44, 4% in the group without SAT, 53.3% versus
26.3% in the group without TAT), low to moderate biochemical activity often
accompany the SAT detection by biochemical indicators are prevalence of cytolytic
syndrome with symptoms of fibrosis. 5. Determine the relationship identifying SAT
and TAT on the factors in the organism HCV: predominant age of 36-50 years
(46.3% of all cases with TAT), the normal biochemical parameters revealed in the
group with SAT 1.64 times times more likely (27 3%) than in the group without
SAT, biochemical indicators are prevalence of mesenchymal-inflammatory and
cholestatic syndromes with symptoms of fibrosis.

6. Established that the HBV pathogenetic basis of autoimmune disorders

systemic nature is to stimulate the production of antibodies by B-lymphocytes, and
decreased elimination of the pathogen, with mild antiviral response. When HCV
autoimmune disorders systemic nature developed on the background of profound
T-cell immunodeficiency and pronounced anti-viral response with sufficient


background image

elimination of the pathogen.

7. It is shown that the immune status of patients with chronic hepatitis C is

characterized by a decrease in the absolute number of basic lymphocyte
subpopulations (especially constant and deep - CD8 + - and CD16 + -cells). The
observed lymphocytosis (relative) was due to the high content of CD20 + -
lymphocytes. The contents of all studied cell immunoreactivity and IgA, IgG, IgM,
CEC, with reduced - leukocytes, CD3 + -, CD4 + -, CD8 + -, CD16 + - cells, CIC,
raised - Lymphocytes (%) IgM, IgG; other indicators vary in different directions.
These changes characterize the adaptive orientation of structural and functional
disorders and, in this case reflect the predominance of Th2 response of Th1.

8. The changes at the level of intermolecular regulation of HVG with an

autoimmune component characterized by severe symptoms doimmunnogo
inflammation due to lower activity of regulatory T cells, which correlate with the
degree of activity and clinical manifestations of chronic viral hepatitis and indicate
possible pathogenetic and clinical role of autoimmune disorders systemic nature of
viral diseases liver.

9. Develop integrated indicators counting severity of autoimmunity to every

single organ or tissue, as well as to the general tissue autoimmune status. 10. An
increase the number of links between the various indicators while reducing their
total information content, the weak integration of many individual immunological
parameters among themselves and with other system parameters, indicating
discoordination immunoregulatory mechanisms in chronic hepatitis, more
pronounced in the presence of autoimmune disorders.

71

ЭЪЛОН ҚИЛИНГАН ИШЛАР РЎЙҲАТИ

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

LIST OF PUBLISHED WORKS

I бўлим (I часть; I part)

1. Набиева У.П., Умарова А.А., Петрова Т.А., Каримова Л., Нуриева Э.И.

Уровень антител к различным тканям организма при хронических вирусных
гепатитах В и С.// Российский аллергологический журнал. Москва, 2008. -
№1, приложение 1. – С. 370-371. (14.00.00; №120)

2. Набиева У.П., Арипова Т.У., Умарова А.А., Петрова Т.А., Агзамова

Т.А. Иммунологические и аутоиммунные нарушения при хронических
вирусных гепатитах. // Журнал Теоретической и клинической медицины.
Ташкент, 2009. - № 3. – С.53-56. (14.00.00; №3)

3. Набиева У.П., Арипова Т.У., Умарова А.А., Агзамова Т.А.

Характеристика иммунологических и аутоиммунных нарушений при
хронических вирусных гепатитах В и С. //Проблемы биологии и медицины. -
Самарканд, 2009. - № 3 (58). – С.77-79. (14.00.00; №19)


background image

4. Набиева У.П., Арипова Т.У., Умарова А.А., Петрова Т.А.

Иммунологические нарушения при хронических вирусных гепатитах с
аутоиммунными нарушениями. // Российский аллергологический журнал. -
Москва, 2010. - №1, вып.1. – С. 125-126. (14.00.00; №120)

5. Ильчибаева А.Б., Арипова Т.У., Умарова А.А., Ходжаева А.Ш.,

Набиева У.П. Клинико-иммунологические аспекты хронического вирусного
гепатита В. // Российский аллергологический журнал. - Москва, 2010. - №1,
вып.1. – С.74-75. (14.00.00; №120)

6. Умарова А.А., Арипова Т.У., Набиева У.П., Петрова Т.А., Нуриева

Э.И., Каримова Л.В., Ильчибаева А.Б, Уралова Ш.А. Хронические вирусные
гепатиты: особенности иммунного ответа и иммунопатологические реакции.//
Журнал Теоретической и клинической медицины. - Ташкент, 2010.

- № 5. - С.23-26. (14.00.00; №3)

7. Nabieva U.P., Ismailova A.A. Cytokine spectrum in chronic hepatitis c

with an autoimmune component.// Medical and Health Science Journal. - Praha,
2012. - V.13. - P.26-30. Universal IF=0.4839

8. Арипова Т.У., Исмаилова А.А., Адылов Д.Г., Петрова Т.А., Набиева

У.П., Алимова Д.Б., Нуриева Э.И. Цитокиновый и интерфероновый спектр у
больных с хроническим вирусным гепатитом С. // Инфекция, иммунитет и
фармакология. - Ташкент, 2012. - №4. - С.26-30. (14.00.00; №15)

9. Набиева У.П., Исмаилова А.А., Петрова Т.А., Агзамова Т.А., Алимов

М.М. Влияние фактора вируса на иммунологическую реактивность организма
хозяина при хроническом вирусном гепатите С. // Журнал Теоретической и
клинической медицины. - Ташкент, 2013. - № 2. - С.47-49. (14.00.00; №3)

10.Набиева У.П., Агзамова Т.А. Значение факторов вируса и хозяина в

прогнозе развития аутоиммунных нарушений при хронических вирусных

72

гепатитах В и С. // Журнал Теоретической и клинической медицины. -
Ташкент, 2014. – №3, том 1. - С.187-189. (14.00.00; №3)

11. Набиева У.П., Агзамова Т.А. Влияние генетических характеристик

вируса гепатита С на иммунологическую и аутоиммунную реактивность
организма. // Инфекция, иммунитет и фармакология. - Ташкент, 2014. - №3,
том 2. - С.10-15. (14.00.00; №15)

12. Агзамова Т.А., Набиева У.П. Особенности клинико

эпидемиологического обследования при хроническом вирусном гепатите С с
различными генотипами вируса // Инфекция, иммунитет и фармакология. -
Ташкент, 2015. - №4. - С.15-19. (14.00.00; №15)

13. Набиева У.П., Арипова Т.У., Исмаилова А.А., Агзамова Т.А.

Выявление системных аутоантител у больных хроническими вирусными
гепатитами В и С. // Журнал теоретической и клинической медицины. -
Ташкент, 2014. – №4. - С.12-17. (14.00.00; №3)

II бўлим (II часть; II part)


background image

14. Раимов А.У., Петрова Т.А., Набиева У.П., Нуриева Э.И., Умарова

А.А.. Диагностическая значимость уровня антител к различным тканям
организма при хронических вирусных гепатитах В и С. // Материалы
республиканской научной конференции «Современные проблемы физиологии
и биофизики». - Ташкент, 2007. - С.108.

15. Набиева У.П., Умарова А.А.., Арипова Т.У., Петрова Т.А., Ходжаева А.Ш.,

Каримова Л.В. Иммунологические нарушения и уровень антител к различным

тканям организма при хроническом вирусном гепатите С. // Сибирский

медицинский журнал. - Иркутск, 2008.- том 82. №7.– С.69-70.

16.Арипова Т.У., Набиева У.П., Умарова А.А., Петрова Т.А., Нуриева

Э.И. Спектр вирусных маркеров у больных хроническим вирусным гепатитом
С.//

Научно-практическая

конференция

с

международным

участием:

«Инфекции в практике клинициста. Антибактериальная и антивирусная
терапия на догоспитальном и госпитальном этапе». - Харьков,
2008. - С.39

17. Арипова Т.У., Умарова А.А., Петрова Т.А., Набиева У.П., Нуриева

Э.И., Раимов А..У., Каримова Л.В., Насыров М.Х. Состояние иммунного
статуса и аутоиммунные нарушения у больных вирусным гепатитом С.
//Научно-практическая конференция с международным участием «Инфекции в
практике клинициста. Антибактериальная и антивирусная терапия на
догоспитальном и госпитальном этапе». - Харьков, 2008. - С.40.

18. Набиева У.П. Выявляемость вирусных маркеров у больных

хроническим вирусным гепатитом С. // Российский иммунологический
журнал. СПб, 2008. - том 2 (11), № 2-3. - С.255-256.

19. Набиева У.П. Иммунный ответ и уровень вирусной нагрузки у

больных хроническим вирусным гепатитом С. // Материалы Объединенного

73

иммунологического форума. Российский иммунологический журнал. - СПб,
2008. - том 2 (11), № 2-3. - С.256.

20. Набиева У.П. Показатели аутоантител и циркулирующих иммунных

комплексов (ЦИК) у больных с хроническим вирусным гепатитом С.
//Сборник тезисов научно-практической конференции «Ёш тиббиёт олимлар
куни». - Ташкент, 2008. - С.85-86.

21. Арипова Т.У., Умарова А.А., Набиева У.П., Петрова Т.А., Нуриева

Э.И., Каримова Л.В. Состояние иммунного статуса у больных хроническим
гепатитом С. // Аллергология и иммунология. - Москва, 2008.- том 9, № 1. -
С.67-68.

22. Арипова Т.У., Умарова А.А., Петрова Т.А., Нуриева Э.И., Набиева

У.П., Раимов А.У. Аутоиммунные реакции у больных вирусным гепатитом С.
// Аллергология и иммунология. - Москва, 2008. - том 9, № 1. - С.68-69.

23. Набиева У.П., Арипова Т.У., Умарова А.А., Петрова Т.А., Каримова Л.В.


background image

Характер иммунологических и биохимических нарушений при хроническом

вирусном гепатите С в зависимости от генотипа вируса. // Материалы V

международной научно-практической конференции «Актуальные проблемы

диагностики, лечения и профилактики инфекционных и паразитарных

заболеваний». - Ташкент, 2009. – С.45-46.

24. Nabieva U.P., Umarova A.A. Innunological and autoimmune

infringements at chronical hepatitises //Materials IV International scientific
conference of the young scientist in medicine. Volume III.- Kursk, 2010.– P.462-
463.

25. Арипова Т.У., Умарова А.А., Ильчибаева А.Б., Набиева У.П.,

Салихова Д, Рузибакиева М.Р., Убайдуллаев с.А., Агзамова Т.А. Показатели
иммунной системы при различных генотипах вируса гепатита С. //Сборник
научных трудов Научно-практической конференции «Клиническая
иммунология, иммуногенетика – междисциплинарные проблемы» с
международным участием, посвященная 25-летию Института иммунологии
АН РУз. - Ташкент, 2010. – С.22

26.Набиева У.П. Вирусиндуцированная обусловленность аутоиммунных

проявлений при хроническом вирусном гепатите С. //Материалы 1 Конгресса
Евро-Азиатского общества по инфекционным болезням. Журнал
инфектологии. - СПб, 2010. – Т.2, № 4. – С.92.

27.Набиева У.П., Умарова А.А., Нуриева Э.И., Агзамова Т.А. Выявление

аутоиммунных маркеров при хроническом вирусном гепатите С. //Материалы
1 Конгресса Евро-Азиатского общества по инфекционным болезням. Журнал
инфектологии. - СПб, 2010. – Т.2, № 4. – С.92-93.

28.Набиева У.П. Выявление антител к одноцепочечной ДНК у больных

с хроническим вирусным гепатитом С. // Материалы Научно-практической
конференции

«Актуальные

вопросы

инфекционных

болезней

и

ВИЧ/СПИДа». - Андижан, 2011. - С.186-188.

29.Набиева У.П., Умарова А.А., Агзамова Т.А., Петрова Т.А.

Иммунокомплексные особенности течения хронического вирусного гепатита

74

С. // Сборник тезисов Научно-практической конференции «Новые технологии
в диагностике и лечении инфекционных заболеваний». - Ташкент, 2011. -
С.100.

30. Набиева У.П., Агзамова Т.А. , Сабитова Р.Т., Брюханов С.В.

Характеристика иммунологических изменений при хроническом вирусном
гепатите С у больных пубертатного возраста.// Сибирский медицинский
журнал. - Иркутск, 2012. - № 8. - С.14-16.

31. Набиева У.П., Исмаилова А.А., Петрова Т.А., Агзамова Т.А.,

Нуриева Э.И. Аутоиммунные нарушения при хронических вирусных
гепатитах В и С. // Материалы II Научно-практической конференции по
проблемам инфекционных заболеваний. - Ташкент, 2012. – С.58-59.

32.U.Nabieva, A.Ismailova. Cytokine estimation in chronic viral hepatitis


background image

with autoimmune impairments. // Internatinal Jornal of Public Health Science. -
USA, 2013. - Vol.2. No2. - P.39-42.

33. Nabieva U.P., Ismailova A.A. Autoimmune disorders in the patients with

replicative viral hepatitis B. // Материалы Республиканской научно
практической конференции с международным участием «Актуальные
проблемы гастроэнтерологии», IX сессия национальной школы
гастроэнтерологов и гепатологов Республики Узбекистан. - Андижан, 2013. –
С.502-503.

34.Набиева У.П., Арипова Т.У., Исмаилова А.А., Агзамова Т.А.

Иммунопатогенетические аспекты формирования аутоиммунных нарушений
при хронических вирусных гепатитах В и С. // Материалы Научно
теоретической конференции «Женщина в науке и образовании». - Ташкент,
2013. - С.203-205.

35.Набиева У.П., Исмаилова А.А., Агзамова Т.А., Сабитова Р.Т., Алимов

М.М. Характер иммунологических нарушений при хроническом вирусном
гепатите С в зависимости от генотипа вируса.// Сборник тезисов
научно-практической конференции «Новое в эпидемиологии, диагностике и
лечении инфекционных заболеваний». - Ташкент, 2013. - С.16-17.

36.Набиева У.П. Влияние персистирования вируса гепатита С в

мононуклеарах на риск развития аутоиммунных нарушений. // Журнал
теоретической и клинической медицины. - Ташкент, 2014. – №3, том 2 - С.74-
75. (14.00.00; №3)

37. Набиева У.П. Характеристика аутоиммунных нарушений при

хронических вирусных гепатитах В и С в зависимости от факторов вируса и
хозяина. // Журнал инфекционной патологии. - Иркутск, 2014. - №1-2. - С.57-
59.

38.Набиева У.П. Иммунологическая и аутоиммунная реактивность

организма при хроническом вирусном гепатите С в зависимости от генотипа
вируса. // Российский иммунологический журнал. - Москва, 2014.- Том 8(17),
№3. - С.570-572.

75

39. Nabieva U.P., Agzamova T.A. The correlation between immunogram

parameters in the patients with chronic viral hepatitis C. //Problems of biology and
medicine. - Samarkand, 2014. - № 3 (79). – Р.202-203. (14.00.00; №19)

40. Агзамова Т.А., Набиева У.П. Клинико-иммунологические

особенности латентных форм хронического вирусного гепатита С. // Здоровье
детей Сибири. - Иркутск, 2015. – С.6-8.

41. Набиева У.П. Влияние факторов вируса и человека на частоту

развития аутоиммунных нарушений при хронических вирусных гепатитах В и
С. //Аллергология и иммунология. - Москва, 2015. - Том 16, №2, -С.227- 228.

42. Набиева У.П., Исмаилова А.А., Агзамова Т.А. Системные


background image

аутоантитела у больных хроническими вирусными гепатитами В и С.//
Материалы II съезда инфекционистов Узбекистана «Приоритетные
направления диагностики, лечения и профилактики инфекционных
заболеваний». - Ташкент, 2015. – С.106-107.

76

Автореферат «Nazariy va klinik tibbiyot jurnali» таҳририятида таҳрирдан

ўтказилди «15» июнь 2016 йил.


background image

Отпечатано в минитипографии «Тоp Image Media».

Заказ №22. Подписано в печать 15.06.2016 г.

Объем 4,5 п.л. Формат 60×84

1

/

16

Бумага «Бизнес». Тираж 100 экз.

100060, Узбекистан, г. Ташкент, ул. Я. Гуломова, 74.

References

Набиева У.П., Умарова А.А., Петрова Т.А., Каримова Л., Нуриева Э.И. Уровень антител к различным тканям организма при хронических вирусных гепатитах В и С.// Российский аллергологический журнал. Москва, 2008. - №1, приложение 1. - С. 370-371. (14.00.00; №120)

Набиева У.П., Арипова Т.У., Умарова А.А., Петрова Т.А., Агзамова Т.А. Иммунологические и аутоиммунные нарушения при хронических вирусных гепатитах. // Журнал Теоретической и клинической медицины. Ташкент, 2009. - № 3. - С.53-56. (14.00.00; №3)

Набиева У.П., Арипова Т.У., Умарова А.А., Агзамова Т.А. Характеристика иммунологических и аутоиммунных нарушений при хронических вирусных гепатитах В и С. //Проблемы биологии и медицины. -Самарканд, 2009. - № 3 (58). - С.77-79. (14.00.00; №19)

Набиева У.П., Арипова Т.У., Умарова А.А., Петрова Т.А. Иммунологические нарушения при хронических вирусных гепатитах с аутоиммунными нарушениями. // Российский аллергологический журнал. -Москва, 2010. - №1, вып.1. - С. 125-126. (14.00.00; №120)

Ильчибаева А.Б., Арипова Т.У., Умарова А.А., Ходжаева А.Ш., Набиева У.П. Клинико-иммунологические аспекты хронического вирусного гепатита В. // Российский аллергологический журнал. - Москва, 2010. - №1, вып.1. - С.74-75. (14.00.00; №120)

Умарова А.А., Арипова Т.У., Набиева У.П., Петрова Т.А., Нуриева Э.И., Каримова Л.В., Ильчибаева А.Б, Уралова Ш.А. Хронические вирусные гепатиты: особенности иммунного ответа и иммунопатологические реакции.// Журнал Теоретической и клинической медицины. - Ташкент, 2010. - № 5. - С.23-26. (14.00.00; №3)

Nabieva U.P., Ismailova А.А. Cytokine spectrum in chronic hepatitis c with an autoimmune component.// Medical and Health Science Journal. - Praha, 2012. - V.13. - P.26-30. Universal IF=0.4839

Арипова Т.У., Исмаилова А.А., Адылов Д.Г., Петрова T.A., Набиева У.П., Алимова Д.Б., Нуриева Э.И. Цитокиновый и интерфероновый спектр у больных с хроническим вирусным гепатитом С. // Инфекция, иммунитет и фармакология. - Ташкент, 2012. - №4. - С.26-30. (14.00.00; №15)

Набиева У.П., Исмаилова А.А., Петрова Т.А., Агзамова Т.А., Алимов М.М. Влияние фактора вируса на иммунологическую реактивность организма хозяина при хроническом вирусном гепатите С. // Журнал Теоретической и клинической медицины. - Ташкент, 2013. - № 2. - С.47-49. (14.00.00; №3)

Набиева У.П., Агзамова Т.А. Значение факторов вируса и хозяина в прогнозе развития аутоиммунных нарушений при хронических вирусных гепатитах В и С. И Журнал Теоретической и клинической медицины. -Ташкент, 2014. -№3, том 1. - С. 187-189. (14.00.00; №3)

Набиева У.П., Агзамова Т.А. Влияние генетических характеристик вируса гепатита С на иммунологическую и аутоиммунную реактивность организма. // Инфекция, иммунитет и фармакология. - Ташкент, 2014. - №3, том 2. - С.10-15. (14.00.00; №15)

Агзамова Т.А., Набиева У.П. Особенности клиникоэпидемиологического обследования при хроническом вирусном гепатите С с различными генотипами вируса // Инфекция, иммунитет и фармакология. -Ташкент, 2015. - №4. - С.15-19. (14.00.00; №15)

Набиева У.П., Арипова Т.У., Исмаилова А.А., Агзамова Т.А. Выявление системных аутоантител у больных хроническими вирусными гепатитами В и С. // Журнал теоретической и клинической медицины. -Ташкент, 2014. -№4. - С.12-17. (14.00.00; №3)

Раимов А.У., Петрова Т.А., Набиева У.П., Нуриева Э.И., Умарова А.А.. Диагностическая значимость уровня антител к различным тканям организма при хронических вирусных гепатитах В и С. // Материалы республиканской научной конференции «Современные проблемы физиологии и биофизики». - Ташкент, 2007. - С. 108.

Набиева У.П., Умарова А.А.., Арипова Т.У., Петрова Т.А., Ходжаева А.Ш., Каримова Л.В. Иммунологические нарушения и уровень антител к различным тканям организма при хроническом вирусном гепатите С. И Сибирский медицинский журнал. - Иркутск, 2008,- том 82. №7 - С.69-70.

Арипова Т.У., Набиева У.П., Умарова А.А., Петрова Т.А., Нуриева Э.И. Спектр вирусных маркеров у больных хроническим вирусным гепатитом С.// Научно-практическая конференция с международным участием: «Инфекции в практике клинициста. Антибактериальная и антивирусная терапия на догоспитальном и госпитальном этапе». - Харьков, 2008. - С.39

Арипова Т.У., Умарова А.А., Петрова Т.А., Набиева У.П., Нуриева Э.И., Раимов А..У., Каримова Л.В., Насыров М.Х. Состояние иммунного статуса и аутоиммунные нарушения у больных вирусным гепатитом С. //Научно-практическая конференция с международным участием «Инфекции в практике клинициста. Антибактериальная и антивирусная терапия на догоспитальном и госпитальном этапе». - Харьков, 2008. - С.40.

Набиева У.П. Выявляемость вирусных маркеров у больных хроническим вирусным гепатитом С. // Российский иммунологический журнал. СПб, 2008. - том 2 (11), № 2-3. - С.255-256.

Набиева У.П. Иммунный ответ и уровень вирусной нагрузки у больных хроническим вирусным гепатитом С. // Материалы Объединенного иммунологического форума. Российский иммунологический журнал. - СПб, 2008. - том 2 (11), № 2-3. - С.256.

Набиева У.П. Показатели аутоантител и циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) у больных с хроническим вирусным гепатитом С. //Сборник тезисов научно-практической конференции «Ёш тиббиёт олимлар куни». - Ташкент, 2008. - С.85-86.

Арипова Т.У., Умарова А.А., Набиева У.П., Петрова Т.А., Нуриева Э.И., Каримова Л.В. Состояние иммунного статуса у больных хроническим гепатитом С. // Аллергология и иммунология. - Москва, 2008,- том 9, № 1. -С.67-68.

Арипова Т.У., Умарова А.А., Петрова Т.А., Нуриева Э.И., Набиева У.П., Раимов А.У. Аутоиммунные реакции у больных вирусным гепатитом С. // Аллергология и иммунология. - Москва, 2008. - том 9, № 1. - С.68-69.

Набиева У.П., Арипова Т.У., Умарова А.А., Петрова Т.А., Каримова Л.В. Характер иммунологических и биохимических нарушений при хроническом вирусном гепатите С в зависимости от генотипа вируса. // Материалы V международной научно-практической конференции «Актуальные проблемы диагностики, лечения и профилактики инфекционных и паразитарных заболеваний». - Ташкент, 2009. - С.45-46.

Nabieva U.P., Umarova A.A. Innunological and autoimmune infringements at chronical hepatitises //Materials IV International scientific conference of the young scientist in medicine. Volume III.- Kursk, 2010 - P.462-463.

Арипова Т.У., Умарова А.А., Ильчибаева А.Б., Набиева У.П., Салихова Д, Рузибакиева М.Р., Убайдуллаев с.А., Агзамова Т.А. Показатели иммунной системы при различных генотипах вируса гепатита С. //Сборник научных трудов Научно-практической конференции «Клиническая иммунология, иммуногенетика - междисциплинарные проблемы» с международным участием, посвященная 25-летию Института иммунологии АН РУз. - Ташкент, 2010. - С.22

Набиева У.П. Вирусиндуцированная обусловленность

аутоиммунных проявлений при хроническом вирусном гепатите С. //Материалы 1 Конгресса Евро-Азиатского общества по инфекционным болезням. Журнал инфектологии. - СПб, 2010. - Т.2, № 4. - С.92.

Набиева У.П., Умарова А.А., Нуриева Э.И., Агзамова Т.А. Выявление аутоиммунных маркеров при хроническом вирусном гепатите С. //Материалы 1 Конгресса Евро-Азиатского общества по инфекционным болезням. Журнал инфектологии. - СПб, 2010. - Т.2, № 4. - С.92-93.

Набиева У.П. Выявление антител к одноцепочечной ДНК у больных с хроническим вирусным гепатитом С. // Материалы Научно-практической конференции «Актуальные вопросы инфекционных болезней и ВИЧ/СПИДа». - Андижан, 2011. - С. 186-188.

Набиева У.П., Умарова А. А., Агзамова Т.А., Петрова Т.А. Иммунокомплексные особенности течения хронического вирусного гепатита С. // Сборник тезисов Научно-практической конференции «Новые технологии в диагностике и лечении инфекционных заболеваний». -Ташкент, 2011. - С.100.

Набиева У.П., Агзамова Т.А. , Сабитова Р.Т., Брюханов С.В. Характеристика иммунологических изменений при хроническом вирусном гепатите С у больных пубертатного возраста.// Сибирский медицинский журнал. - Иркутск, 2012. - № 8. - С.14-16.

Набиева У.П., Исмаилова А.А., Петрова Т.А., Агзамова Т.А., Нуриева Э.И. Аутоиммунные нарушения при хронических вирусных гепатитах В и С. // Материалы II Научно-практической конференции по проблемам инфекционных заболеваний. - Ташкент, 2012. - С.58-59.

U.Nabieva, A.Ismailova. Cytokine estimation in chronic viral hepatitis with autoimmune impairments. // Internatinal Jornal of Public Health Science. -USA, 2013. - Vol.2. No2. - P.39-42.

Nabieva U.P., Ismailova A.A. Autoimmune disorders in the patients with replicative viral hepatitis В. // Материалы Республиканской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы гастроэнтерологии», IX сессия национальной школы гастроэнтерологов и гепатологов Республики Узбекистан. - Андижан, 2013. -С.502-503.

Набиева У.П., Арипова Т.У., Исмаилова А.А., Агзамова Т.А. Иммунопатогенетические аспекты формирования аутоиммунных нарушений при хронических вирусных гепатитах В и С. // Материалы Научно-теоретической конференции «Женщина в науке и образовании». - Ташкент, 2013. - С.203-205.

Набиева У.П., Исмаилова А.А., Агзамова Т.А., Сабитова Р.Т., Алимов М.М. Характер иммунологических нарушений при хроническом вирусном гепатите С в зависимости от генотипа вируса.// Сборник тезисов научно-практической конференции «Новое в эпидемиологии, диагностике и лечении инфекционных заболеваний». - Ташкент, 2013. - С.16-17.

Набиева У.П. Влияние персистирования вируса гепатита С в мононуклеарах на риск развития аутоиммунных нарушений. // Журнал теоретической и клинической медицины. - Ташкент, 2014. -№3, том 2 - С.74-75. (14.00.00; №3)

Набиева У.П. Характеристика аутоиммунных нарушений при хронических вирусных гепатитах В и С в зависимости от факторов вируса и хозяина. // Журнал инфекционной патологии. - Иркутск, 2014. - №1-2. - С.57-59.

Набиева У.П. Иммунологическая и аутоиммунная реактивность организма при хроническом вирусном гепатите С в зависимости от генотипа вируса. // Российский иммунологический журнал. - Москва, 2014,- Том 8(17), №3. - С.570-572.

Nabieva U.P., Agzamova Т.А. The correlation between immunogram parameters in the patients with chronic viral hepatitis C. //Problems of biology and medicine. - Samarkand, 2014. - № 3 (79). - P.202-203. (14.00.00; №19)

Агзамова T.A., Набиева У.П. Клинико-иммунологические особенности латентных форм хронического вирусного гепатита С. // Здоровье детей Сибири. - Иркутск, 2015. - С.6-8.

Набиева У.П. Влияние факторов вируса и человека на частоту развития аутоиммунных нарушений при хронических вирусных гепатитах В и С. //Аллергология и иммунология. - Москва, 2015. - Том 16, №2, -С.227-228.

Набиева У.П., Исмаилова А.А., Агзамова Т.А. Системные аутоантитела у больных хроническими вирусными гепатитами В и С.// Материалы II съезда инфекционистов Узбекистана «Приоритетные направления диагностики, лечения и профилактики инфекционных заболеваний». - Ташкент, 2015. - С. 106-107.

inLibrary — is a scientific electronic library built on the paradigm of open science (Open Science), the main tasks of which are the popularization of science and scientific activities, public quality control of scientific publications, the development of interdisciplinary research, a modern institute of scientific review, increasing the citation of Uzbek science and building a knowledge infrastructure.

CONTACTS:

Republic of Uzbekistan, Tashkent, Parkent street 51, floor 2

(+998) 99-006-61-10

info@inscience.uz

NAVIGATION:

Journals
Conferences
Organizations
Authors
Blog
Contact
© Copyright 2025 in Science All Rights Reserved | Developed by in Science | Site create by in Designer