Все статьи - Аллергия

Объекты исследования: 40 больных острым вирусным гепатитом В (ОВГВ) и 120 - с хроническим вирусным гепатитом В (ХВГВ)
Цель работы: Изучить клинико-патогенетическое значение аллергических реакций разного типа в переходе ВГВ в затяжное и хроническое течение.
Методы исследования: Клинико-лабораторные, аллергологические, иммунологические, статистические.
Полученные результаты и их новизна: При ОВГВ отмечаются более выраженные проявления аллергических реакций I, у больных ХВГВ с высокой степенью активности наблюдается одномоментное развитие аллергических реакций немедленного и замедленного типов. Показатель ЦИК может играть диагностическое и прогностическое значение, что отражается в отсутствии взаимосвязи этого показателя со степенью активности цитолитических процессов у больных с ОВГВ, но тесной и сильной взаимосвязи с аналогичным показателем при ХВГВ с высокой степенью активности процесса. При затягивании ОВГВ помимо аллергических реакций 111 и IV типов патогенетическое значение имеют также реакции II типа, связанные с цитотоксическим повреждением фагоцитов, в основном нейтрофилов. Установлена эффективность кетотифена в комплексном лечении больных ОВГВ и ХВГВ с высокой степенью активности.
Практическая значимость: Определение маркеров II (ППН), III (ЦИК), IV (РТМЛ) типов аллергических реакций может служить прогностическим критерием перехода ВГВ в затяжное течение. При лечении больных ОВГВ и ХВГВ с высокой степенью активности целесообразно использовать препарат кетотифен, оказывающий непосредственный антиаллергический и опосредованный гепатопротективный эффекты.
Степень внедрения и экономическая эффективность: Результаты диссертационной работы внедрены в клинике НИИЭМИЗ, Республиканской детской инфекционной больницы Каракалпакстана, а также в учебный процесс ТМА и Нукуском филиале ТашПМИ. По материалам диссертации издано и разослано учебно-методическое пособие «Вируслы гепатитлер ВГА, ВГВ, ВГД, ВГС, ВГЕ» (Нукус, 2005) и 1 информационное письмо. Экономическая эффективность на одного больного составляет 5000 сум.
Область применения: Инфекционные стационары, врачебно-сельские пункты, семейные поликлиники.

Объекты исследования: больные АР, 161 образец ДНК больных, а также здоровых доноров, полиморфизмы генов GSTT1, GSTM1, TNF-a, RANTES и CTLA4.
Цель работы: изучить клинико-гснстичсскис особенности проявления аллергического ринита с учетом изучения влияния полиморфных маркеров ключевых генов, участвующих в его формировании, частоты встречаемости и факторов риска развития заболевания, разработать новые подходы комплексного лечения и прогнозирования данной патологии.
Методы исследования: клинико-лабораторные, иммуноферментный метод, молекулярно-генетические (ПЦР и т.д.), статистические.
Полученные результаты и их новизна: впервые охарактеризованы клинические и молекулярно-генетические параллели АР. Проведен сравнительный анализ патогенетически значимых для формирования атопии полиморфизмов генов TNF-a, RANTES, CTLA4, GSTT1 и GSTM1, среди условно здоровых доноров и больных АР различного генеза. Впервые выявлена достоверная ассоциация полиморфизма 308G>A гена TNF-a с развитием с сезонной формы АР и полиморфизма A403G гена RANTES с развитием круглогодичной формой формы АР. Установлена недостаточно выраженная ассоциативная связь полиморфизма 49A/G гена CTLA4, а также нулевых генотипов генов GSTT1 и GSTM1 по отдельности с развитием АР. Впервые установлены ключевые межгенные взаимодействия, детерминирующие риск развития АР с высокой вероятностью.
Практическая значимость: полученные результаты дополняют мировую базу данных молекулярной генетике АР, а также, послужат основой для создания и реализации специальных профилактических программ.
Степень внедрения и экономическая эффективность: разработанные результаты применяются в клинической практике РНСАЦ, ЛОР отделении 2-клиники ТМА и в лаборатории медицинской генетики НИИ гематологии и переливания крови М3 РУз.
Область применения: медицина.

Объект исследования: 117 пациентов, из них 28 - без аллергии; 77 больных с аллергическим фоном и без аллергии на базисную пластмассу, 12 больных с аллергией на акриловую пластмассу.
Цель работы: Провести клинико-иммунологическое изучение и на его основе разработать подходы прогнозирования аллергического действия базисных пластмасс на слизистую оболочку полости рта у больных с аллергическим фоном.
Методы исследования: клинические, стоматоскопические,
микробиологические, иммунологические и цитохимические.
Полученные результаты и их новизна: Получено, что среди пациентов с аллергическим фоном (АФ) частота развития аллергической реакции (АР) на пластмассу зубного протеза (ПЗП) составила 13,48%. АР на ПЗП в слизистой оболочке полости рта (СОПР)проявляется гиперемией, отечностью, наличием отпечатков зубов, нарушением прозрачности эпителия в виде помутнения с элементами кератоза, различным налетом, катаральными явлениями, гиперемией желез, декубитальными стоматитами. На фоне развития АР на ПЗП отмечено повышение местного иммунитета СОПР, увеличение Т- лф, повышение ПРИ, усугубление В-лимфопении, повышение ИЛ-4, IgE и IgG, высокая активность НФ в НСТ-тесте. Повышение показателей НСТ-теста более чем на 15% при воздействии мономером in vitro до протезирования ассоциировало с развитием аллергической реакции после протезирования.
Практическая значимость: Внедрение в ортопедическую стоматологию прогнозирования риска развития аллергической реакции на основе показателей НСТ-теста позволит оптимизировать подбор базисного материала для пациентов с аллергическим фоном, снизить причиненный им экономический и моральный ущерб.
Степень внедрения и экономическая эффективность: Результаты исследования используются в лечебной практике ортопедической стоматологической поликлиники III клиники Ташкентской медицинской академии и в учебным процессе кафедры ортопедической стоматологии и ортодонтии Ташкентской медицинской академии.
Область применения: стоматология.

Актуальность и востребованность темы диссертации.
Аутоиммунные заболевания и тенденция к их росту во всем мире является важной медицинской проблемой. Аутоиммунизация при хронических вирусных гепатитах (ХВГ), встречающаяся в % случаев существенно отягощает течение основного заболевания. По оценкам экспертов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) число больных с вирусным гепатитом В составляет более 1 млд. Человек, число инфицированных вирусных гепатитом С в мире более 300 млн., что составляет 5% населения земного шара1.
В республике Узбекистан процессу преобразования системы здравоохранения придается статус государственной политики. В годы независимости претворение в жизнь мероприятий, направленных на оказание высококачественной медицинской помощи населению, достигнуты весомые успехи. В вопросе охраны здоровья населения, снижения заболеваемости инфекционными заболеваниями, в частности, ХВГ получены определенные результаты.
На мировом уровне аутоиммунные заболевания, в частности, аутоиммунные нарушения при хронических инфекциях ежегодно увеличиваются, с формированием сочетанного аутоиммунного заболевания, снижением качества жизни больных, что преобразилось в одно из значимых медико-социальных проблем. Вследствие того, что ведущей причиной роста частоты аутоиммунизации при ХВГ является несвоевременная диагностика аутоиммунных нарушений, а в возникновении и развитии аутоиммунизации участвуют различные факторы организма и возбудителя: иммунологические, биохимические, молекулярно-генетические или сочетанное действие нескольких факторов, реализация ранней диагностики аутоиммунизации, разработка иммунологических, биохимических и молекулярно-генетических критериев и совершенствование прогностических подходов к терапии определяет актуальность проблемы. Все вышеперечисленное, а также изучение частоты аутоиммунизации системного и тканевого характера у больных хроническими вирусными гепатитами В и С, выявление взаимосвязи между процессом аутоиммунизации и гуморальными, клеточными и неспецифическими звеньями иммунитета при хронических вирусных гепатитах определяет актуальность тематики научного исследования.
Данное диссертационное исследование в определенной степени служит выполнению в рамках исполнения задач, поставленных в Постановление Президента Республики Узбекистан ПП-1652 от 28 ноября 2011 года «О мерах по дальнейшему углублению реформирования системы здравоохранения» и постановление №91 Кабинета Министров Республики Узбекистан от 29 марта 2012 года «О мерах по дальнейшему укреплению материально-технической базы и совершенствованию организации деятельности медицинских учреждений», а также в других нормативноправовых документах, принятых в данной сфере.
Целью исследования является выявление иммунопатогенетических механизмов формирования и развития аутоиммунных нарушений у больных хроническими вирусными гепатитами В и С.
Научная новизна исследования заключается в следующем:
впервые выявлена частота аутоиммунизации системного и тканевого характера у больных хроническими вирусными гепатитами В и С;
выявлена повышенная тканевая аутоиммунизация к внутренним органам организма при наличии вирусемии;
установлена гиперэргическая реакция со стороны цитотоксических лимфоцитов и В-клеток при общем клеточном иммунодефиците;
выявлены факторы противовирусной защиты и ранней активации лимфоцитов при снижении апоптотической гибели иммунокомпетентных клеток;
впервые определены иммунопатогенетически значимые взаимосвязи процессов аутоиммунизации и показателей гуморального, клеточного и неспецифического звена иммунитета у больных с ХВГ;
выявлено достоверное повышение провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ФНО-а, ИФН-у) на фоне угнетения продукции противовирусных (ИФН-а) и регуляторных цитокинов (ИЛ-10) при развитии аутоиммунизации;
разработан алгоритм комплексного обследования для выявления аутоиммунных нарушений у больных ХВГ и определены иммунологические критерии диагностики.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
1. Проведенные скрининговые исследования среди больных хроническими вирусными гепатитами В и С, выявили системные (органонеспецифические) аутоантитела (CAT) в 43,8% и 30,2% случаев соответственно, и тканевые (органоспецифические) аутоантитела (ТАТ) в 61,4% и 73,5% случаев соответственно.
2. Установлено, что при ХВГВ одиночный спектр CAT выявлялся чаще, чем при ХВГС (в 87,2% и 62,3% случаев, соответственно), а комплексный спектр CAT в 3 раза чаще при ХВГС, чем при ХВГВ (в 37,7% и 12,8% случаев, соответственно). Высокие показатели ТАТ к эндокринным органам выявлялись и при ХВГВ и при ХВГС. При ХВГВ наблюдались более высокие показатели ТАТ к печени, почкам, тонкому кишечнику и коже, а при ХВГС -к синовиальной оболочке суставов.
3. Установлена взаимосвязь CAT и ТАТ с факторами вируса: при нерепликативной форме ХВГС выявление CAT в 2 раза чаще чем при репликативной, при 2 генотипе HCV-инфекции - CAT в 1,4 раза, ТАТ в 2,4 раза чаще, чем при других генотипах, и при HBeAg-негативном штамме HBV-инфекции - CAT в 2,4 раза, ТАТ в 1,6 раза чаще.
4. Определена взаимосвязь CAT и ТАТ с факторами организма при ХВГВ: преобладает молодой возраст 18-35 лет (в 72,5% всех случаев с CAT, в 70% всех случаев с ТАТ), женский пол (62,5% против 44,4% в группе без CAT, 53,3% против 26,3% в группе без ТАТ), преобладание цитолитического синдрома, низкая и умеренная степень биохимической активности чаще выявляется в группе с CAT,.
5. Определена взаимосвязь CAT и ТАТ с факторами организма при ХВГС: преобладает возраст 36-50 лет (в 46,3% всех случаев с ТАТ), нормальные биохимические показатели выявлены в группе с CAT в 1,64 раза чаще (в 27,3%), чем в группе без CAT, преобладание мезенхимальновоспалительного и холестатического синдромов.
6. Установлено, что при ХВГВ патогенетическими основами развития аутоиммунных нарушений системного характера является стимуляция продукции антител В-лимфоцитами, и снижение элиминации возбудителя, при слабо выраженном противовирусном ответе. При ХВГС аутоиммунные нарушения системного характера развиваются на фоне глубокого Т-клеточного иммунодефицитного состояния и неадекватного
противовирусного ответа.
7. Показано, что иммунный статус у больных ХВГС характеризуется снижением абсолютного числа основных субпопуляций лимфоцитов (особенно постоянно и глубоко - CD8+- и СО16+-клеток). Наблюдаемый лимфоцитоз (относительный) обусловлен повышенным содержанием CD20’ лимфоцитов. Содержание всех изученных клеток иммунореактивности изменено, при этом снижены — лейкоциты, CD3+-, CD41--, CD8-, CD16+-лимфоциты, ЦИК, повышены — лимфоциты (%), IgM, IgG; остальные показатели изменяются разнонаправлено. Описанные изменения характеризуют приспособительную направленность структурнофункциональных нарушений и, в данном случае, отражают преобладание Th2 ответа над Th 1.
8. Определены изменения на уровне межмолекулярной регуляции ХВГ с аутоиммунным компонентом характеризующийся выраженными симптомами доиммунного воспаления на фоне снижения активности регуляторных Т-клеток, которые коррелируют со степенью активности, клиническими проявлениями ХВГ и свидетельствуют о возможной патогенетической и клинической роли аутоиммунных нарушений системного характера при вирусных заболеваниях печени.
9. Разработаны интегральные показатели подсчета степени выраженности аутоиммунизации к каждому отдельно взятому органу или ткани, а также к общему тканевому аутоиммунному статусу.
10. Выявлено увеличение количества связей между различными показателями при снижении их суммарной информативности, слабой интеграция множества отдельных иммунологических параметров между собой и с параметрами других систем, что свидетельствует о дискоординации иммунорегуляторных механизмов при хронических гепатитах, более выраженной при наличии аутоиммунных нарушений.

Актуальность и востребованность темы диссертации. Во всем мире наблюдается неуклонная тенденция к росту числа заболеваний желудочно-кишечного тракта и показатели их заболеваемости каждое десятилетие удваиваются. По данным ВОЗ, самыми частыми и тяжелыми проявленииями этой патологии являются хронический панкреатит (ХП). Средний возраст пациентов ХП снизился с 50 до 38 лет. Люди с хронической формой панкреатита, ставшие инвалидами, составляют 11%. Во всем мире наблюдается неуклонная тенденция к росту числа заболеваний поджелудочной железы.
В годы независимости, в республике в системы здравоохранения осу-ществленыкоренныепреобразования, в этой связиразработаны ряд клинических и организационных мероприятий, позволяющих снизить рискпрогресси-рования патологии, проводить диагностику заболеваний, а также внедрение современных методов лечения. Достигнутые весомые успехи по оказанию высококачественной медицинской помощи населению отражены в пяти приоритетных направлениях Стратегии развития республики Узбекистан и являются основой по оказанию социальной помощи населению и обеспечению развития здравоохранения. В настоящее время получены определенные результаты, позволяющиеснизить уровень заболеваемости желудочно-кишечного тракта, в частности, острых и хронических панкреатитов. В результате проведенных мероприятий достигнуто снижение заболеваемости до уровня менее 5%, смертности до 1,3 раза.
Диагностика заболеваний поджелудочной железы, профилактика осложнений играют важную роль в охране здоровья населения. К числу этиологических факторов хронического панкреатита можно отнести различные поражения органов, анатомически и физиологически связанных с поджелудочной железой (билиарный и желудочно-кишечный тракт), нарушение питания и алкоголизм, системные и аутоиммунные заболевания, вирусные и бактериальные инфекции, нарушение метаболизма, воздействие различных медикаментов и экологических факторов, ведущих к повреждению поджелудочной железы. К наиболее актуальным направлениям научных исследований относится также исследования состояния иммунной системы.Экологически неблагоприятные факторы окружающей среды, ассоциированы многократным увеличением риска развития заболеваний поджелудочной железы, в том числе хроническим панкреатитом, которая изучена недостаточно. Эти факторы способствуют не только иммунодефициту, но также могут привести к ряду осложнений. Своевременная диагностика панкреатитов, применение современных методов ранней диагностики, совершенствование реабилитации, профилактики и раннее предотвращение инвалидности остаются ведущим направлением научных исследований.
Данное диссертационное исследование в определенной степени служит выполнению в рамках исполнения задач, поставленных в Постановление Президента Республики Узбекистан ПП-1652 от 28 ноября 2011 года «О мерах по дальнейшему углублению реформирования системы здравоохранения» и постановление №91 Кабинета Министров Республики Узбекистан от 29 марта 2012 года «О мерах по дальнейшему укреплению материально-технической базы и совершенствованию организации деятельности медицинских учреждений», а также в других нормативно-правовых документах, принятых в данной сфере.
Цель исследования. Изучение иммуногенетических механизмов формирования различных клинических форм ХП и обосновать их роль для оптимизации ранней диагностики и лечения.
Научная новизна исследования заключается в следующем:
впервые у больных ХП выявлены дисфункция иммуногенетических механизмов формирования и развития нарушений, приводящих или способствующих риску развития заболевания;
выявлены корреляции ключевых цитокинов с рядом клинико-лабо-ра-торных синдромов и показателями иммунной системы при алкогольном и билиарном ХП;
обосновано изменение показателей цитокинового профиля при дифференциальной диагностике степени тяжести и клинических форм ХП;
установлена дисфункция гена цитокинового каскада, обуславливающая экспрессию различных ключевых медиаторов воспаления и способствующая деструктивно-воспалительным изменениям поджелудочной железы;
впервые определены патогенетически значимые взаимосвязи генетических вариантов полиморфизма с клинико-лабораторными показателями при ХП и их роль в развитии осложнений;
впервые обосновано, что показателицитокинового статуса являются первичным фактором в качестве критерия прогнозирования тяжелого течения хронического панкреатита и его осложнений;
разработано новое направление в лечении панкреатитов - комбинированный подход в комплекс лечебных мероприятий при ХП.
Заключение
1. В республике у взрослого населения наблюдалась тенденция к повышению уровня заболеваемости поджелудочной железы достаточно стабильно, в течение 5 лет (2011- 2015 гг.), от 88,7 до 111,3 случаев на 100000 населения. Заболеваемость у подростков в динамике отмечается неравномерное, но достаточно стабильное повышение уровня этих показателей с 2011 по 2015 гг., со значительным повышением в 2015 г., от 25,8 до 68,7 случаев на 100000 населения.
2. Важным является определение трипсиногена-2 в моче и фекальной эластазы-1, что позволяют прогнозировать ХП на ранних стадиях болезни. Предложенный экспресс тест - определение трипсиногена-2 в моче, даёт точный результат за короткое время, неинвазивен и не требует дополнительного лабораторного оборудования. Определение количества фекальной эластазы-1 даёт возможность судить о экскреторной недостаточности ПЖ, что является вахным для дальнейшей тактики ведения больных ХП.
3. Алкогольный ХП поражает мужчин в возрасте 38-42 года и протекает с диспептическим и болевым синдромом, снижением эластазы в кале и повышением липазы в крови, повышением кальция крови, со значительными структурными изменениями и с кальцифицирующей формой ХП. Билиарный ХП чаще поражает женщин старшего возраста, с длительным анамнезом, протекает с диареей, умеренно выраженным болевым синдромом, эластаза в кале умеренно снижена, уровень кальция в норме, уровень липазы в крови существенно ниже, чем при АХП, билирубин повышен, альбумин в норме, структурные изменения в органе умеренные, морфологически в органе регистрируются обструктивные изменения и воспалительные процессы.
4. Сывороточные значения про- и противовоспалительны хцитоки-нов IL-ip, IL- 4, IL-6, IL-8, TNF-a и IFN-y при ХП значительно повышены при осложнённом течении, чем при ХП, протекающий без осложнений. Причем, провоспалительные цитокины преобладали над содержанием противовоспалительных цитокинов. Наблюдается выраженное увеличение продукции цитокинов, особенно провоспалительных IL-2R, IL-6, TNF-a у больных ХП с переходом в панкреакарциному.
5. Для больных ХП характерен выраженный дисбаланс в Т- и В-лим-фоцитарном клеточном звене иммунитета, свидетельствующий об истощении Т-клеточного лимфоцитарного иммунитета. Содержание HLA-DR - клеток увеличено, угнетена популяция естественных киллеров CD 16 что является неблагоприятным признаком с возможностью развития у больных ХП аутоиммунной агрессии. Исследования показали, что дисфункция клеточного звена иммунитета более выражена при алкогольном варианте ХП. По мере прогрессирования ХП наблюдается усугубление клеточного иммунодефицита, что выражается в снижение СОЗ-лимфоцитов, СБ4-хелперов, активации CD8-цитотоксических лимфоцитов, CD 16, а также увеличение концентрации сывороточных иммуноглобулинов IgG, М и А.
6. Определена патогенетически значимая взаимосвязь полиморфизма гена ключевого цитокина TNF-a при ХП и его роль в развитии осложнений. Выявлена значимая ассоциация гетерозиготного генотипа G/А полиморфизма rs 1800629 гена TNF-a с риском развития тяжелой формы ХП (%2=4.0; Р=0.04; OR=2.1; 95% CI 1.007- 4.154). Во взаимодействии с другими генами цитокинов влияние гена TNF-a на формирование и прогрессирование ХП может быть более существенным вследствие их аддитивного взаимодействия.
7. Обоснована целесообразность применения Эрбисола - препаратов с иммуномодулирующим действием, которые способствуют снижению активности воспалительного процесса в поджелудочной железе через нормализацию иммунных нарушений при ХП.