Доктор ахборотномаси № 2 (99)—2021
141
DOI: 10.38095/2181-466X-2021992-141-152 УДК 616.33/342-002-053.2-036-056.7-092
РОЛЬ ГЕНОВ-МЕДИАТОРОВ ИММУННОГО ВОСПАЛЕНИЯ
В ДЕСТРУКТИВНО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ
ГАСТРОДУОДЕНАЛЬНОЙ ОБЛАСТИ У ДЕТЕЙ
З. С. Камалов
1
, З. М. Абдужабарова
2
, М. С. Шодиева
3
1
Институт иммунологии и геномики человека АН РУз, Ташкент
2
Центр развития профессиональной квалификации медицинских работников, Ташкент
3
Бухарский государственный медицинский институт, Бухара, Узбекистан
Ключевые слова:
дети, гастродуодент, генетика, Helicobacter pylori.
Таянч сўзлар:
болалар, гастродуодент, генетика, Helicobacter pylori.
Key words:
children, gastroduodent, genetics, Helicobacter pylori.
БОЛАЛАР ГАСТРОДУОДЕНАЛ ҚИСМИ ДЕСТРУКТИВ-ЯЛЛИҒЛАНИШ КАСАЛЛИКЛАРИДА
ИММУН ЯЛЛИҒЛАНИШ ГЕН-МЕДИАТОРЛАРИНИНГ РОЛИ
З. С. Камалов
1
, З. М. Абдужабарова
2
, М. С. Шодиева
3
1
Ўзбекистон Республикаси Фанлар Академияси Иммунология ва инсон геномикаси институти, Тошкент,
2
Тиббиѐт ходимларининг касбий малакасини ривожлантириш маркази, Тошкент,
3
Бухоро давлат тиббиѐт институти, Бухоро, Ўзбекистон
THE ROLE OF GENES-MEDIATORS OF IMMUNE INFLAMMATION IN DESTRUCTIVE-
INFLAMMATORY DISEASES OF THE GASTRODUODENAL REGION IN CHILDREN
Z. S. Kamalov
1
, Z. M. Abduzhabarova
2
, M. S. Shodieva
3
1
Institute of Immunology and human genomics, Tashkent
2
Center for the development of professional qualifications of medical workers, Tashkent,
3
Bukhara state medical institute, Bukhara, Uzbekistan
В развитие гастродуоденальной патологии значительный вклад вносят нарушение
функциональной активности иммунной системы, реализуемой Т- и В- лимфоцитами, в
частности, цитокинами. Это определяется плейотропностью эффектов цитокинов и
заключается в регуляции пролиферации, дифференцировки и модуляции апоптотической
гибели клеток. К системе цитокинов относят около 200 индивидуальных полипептидных
веществ, среди которых выделяют интерлейкины (IL) 1-37; интерфероны (INF) а, р и у; фак-
торы некроза опухолей (TNF) а и Р; колониестимулирующие факторы (CSF); факторы ро-
ста; хемокины и некоторые другие. При этом различают две группы цитокинов: противо-
воспалительные (IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, TNF-a, INF-y), и противовоспалительные (IL-4, IL-
10, IL-13, TGF-P) [5,11,48].
Цитокиновая сеть, снаряду с нервной, включает и гормональную самостоятельную си-
стему регуляции функций организма. Осуществляя связь между нейроэндокринной, иммун-
ной, кроветворной и другими системами, вовлекает в организацию и регуляцию единой за-
щитной реакции [15,27,33]. Интерлейкины - главные в регуляции про- и антивоспалитель-
ных реакций. Кроме того, они вызывают специфические эффекты, ключевые в развитии НР-
ассоциированного воспаления [5,43]. Интерлейкины участвуют в развитии и хронизации
заболеваний органов пищеварения у детей [20,21,29, 47]. При патологических состояниях
резко повышается содержание одних интерлейкинов на фоне снижения других [47].
Первоначально индукция воспалительного ответа возникает в ответ на избыток интер-
лейкинов, определяющих реакции локального иммунитета. Необходимо отметить, что син-
тез цитокинов при НР-ассоциированных заболеваниях зависит от локализации патологиче-
ского процесса. Например, при локализации язвы в желудке содержание цитокинов ниже,
чем при локализации ЯБ в двенадцатиперстной кишке [5,11,40].
Н. pylori запускает цитокиновый каскад и в свою очередь реализацию хронических
воспалительных и деструктивных процессов в слизистой оболочке желудка. К важным ци-
токинам при Н. pylori - ассоциированных заболеваниях относят IL-10. Он одним из первых
включается в ответную защитную реакцию организма запускает развитие и регуляцию не-
З. С. Камалов, З. М. Абдужабарова,...
Доктор ахборотномаси № 2 (99)—2021
142
специфической защиты и специфического иммунитета. Уровень IL-13 варьирует в зависи-
мости от стадии и оказывает влияние на течение и исход заболевания [13,24]. Клетками
продуцентами IL-10 являются макрофаги, моноциты, лимфоциты, фибробласты. Цитокин
активизирует нейтрофилы (повышает хемотаксис и фагоцитоз), Т- и В-лимфоциты, синтез
белков острой фазы, цитокинов (IL-2, -3, -6, TNF-a), молекул адгезии (Е-селектинов), проко-
агулянтов, простагландинов, усиливает цитотоксическую и бактерицидную активность, ока-
зывает пирогенный эффект [38,40]. Эффекты IL-10 проявляются только после взаимодей-
ствия цитокина с рецептором IL-R. Антагонист рецептора IL-Ra обладает аффинностью к
рецептору цитокина, регулирует экспрессию и функции IL-10. Антагонист рецептора не
проводит внутриклеточный сигнал и, тем самым, подавляет потенциально повреждающий
противовоспалительный эффект IL-10 [33,50,72].
В сыворотке крови у пациентов моложе 18 лет с эрозивно-язвенными поражениями
желудочно-кишечного тракта, выявляется цитокиновый дисбаланс - проявление системного
воспалительного процесса [15,20,21,29].
Гиперсекреция IL-10 ассоциируется с тяжестью заболевания [34]. При чрезмерной
продукции цитокина активизируется воспалительный процесс, вызывающей массивное по-
вреждение клеток и тканей организма [32]. Кроме того, гиперпродукция IL-10 угнетает вы-
работку соляной кислоты в желудке, что способствует колонизации Н. pylori [24]. К тому
же длительная гиперсекреция цитокина может истощат резервные возможности клеток-
продуцентов, вызывая иммунодефицит и, соответственно формирование очага хроническо-
го воспаления [6].
Корреляция между концентрацией сывороточных и тканевых цитокинов отражает ди-
намику процессов, происходящих в слизистой оболочке желудка. Содержание интерлейки-
нов в сыворотке крови зависит от их поступления в кровь и вовлечения системных реакций
иммунитета в воспалительный ответ. Содержание цитокинов в кровотоке зависит от про-
должительности заболевания и частоты рецидивов: у больных в впервые выявленной язвен-
ной болезнью активность выработки цитокинов выше, чем при длительном анамнезе и ча-
стых рецидивах. Считается, что в ранние сроки обострения преобладает продукция IL-1
β,
IL-2 и IL-8, в более позднем периоде - повышаются уровни TNF
α,
IL-6 и IFNy. Однако кон-
центрация и спектр цитокинов в сыворотке крови в полной мере не отражают течение пато-
логического процесса в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки [1,40].
Это обусловлено многими факторами, основные из них соотношение рецепторов-агонистов
и антагонистов, инактивация циркулирующих цитокинов, величина рН, антиоксидантный
потенциал клетки, истощение цитокин-продуцирующей способности клеток при длитель-
ной антигенной стимуляции [12], нарушения функциональной активности иммунной систе-
мы, в частности содержания Т-хелперов, и цитокинов [10,14,19,69].
Важным цитокином, направляющим дифференцировку по Thl-пути, является IL-2.
При запуске специфического иммунитета в ответ на инфекционный агент продукция IL-2
активизируется, развивается экспансия Т-лимфоцитов в очаг воспаления. Снижение содер-
жания IL-2 может свидетельствовать о развитии вторичной иммунологической недостаточ-
ности. Показано, что снижение количества цитотоксических лимфоцитов в ответ на НР кор-
релирует с низким уровнем продукции IL-2 лейкоцитами [94].
Возможными причинами низкой концентрации IL-2 у больных ЯБ и ХГ могут быть
высокая рецепторная активность клеток-мишеней (эндотелиоцитов, эпителиоцитов, парие-
тальных клеток и др.) в очагах повреждения, наличие растворимых рецепторов в кровотоке,
эффективно связывающих циркулирующие цитокины угнетающих пролиферацию и диффе-
ренцировку цитотоксических лимфоцитов Thl-пути (CD8+) [4].
IL-4 - основной определитель дифференцировки стимулированных антигеном наи-
вных CD4+-Т-клеток в Th2 [17,76,84]. Продукция IL-4 Th2-клетками вызывает сильную
клональную пролифера-цию и экспансию активированных В-клеток [38]. Они осуществля-
ют функцию антиген представляющих клеток для T-хелперов, дифференцирующихся по
Обзор литературы
Доктор ахборотномаси № 2 (99)—2021
143
Th2- пути.
Так как IL-4 регулирует выработку IgE B-лимфоци-тами и экспрессию синтазы лей-
котриена C4 [80], то был сделан вывод о корреляционной взаимосвязи между уровнем IL-4
и инфекцией НР, с одной стороны, и уровнем специфических IgG к НР в слизистой обо-
лочке желудка - с другой [80]. Кроме того, IL-4 инги-бирует выработку противовоспали-
тельных цитокинов и хемокинов TNF, IL-1
β,
IL-12 (р40) мононуклеарными лейкоцитами, а
также продукцию макрофагами супероксидных и нитроксидных радикалов, тем самим,
нарушая ответ макрофа-гов на действие отдельных субклассов иммуноглобули-нов, изме-
няя экспрессию соответствующих рецепторов [37, 76].
Клетками-продуцентами IL-4 являются Th2-лифоциты. IL-4 этот интерлейкин преиму-
щественно запускает гуморальный иммунитет, активизируя Т- и В-лимфоцитов, синтеза им-
муноглобулинов, прежде всего IgG и IgE. Кроме того, IL-4 ингибирует интенсивность вос-
паления, синтез противовоспалительных цитокинов (IL-10, IL-6, IL-8, IL-12, TNF-a), образо-
вание ими высокоактивных метаболитов кислорода, азота. Угнетают также экспрессию IL-
2, активизируя Т-хелперы 2 типа[13,18,36,38,40]. Увеличение содержания IL-4 считается
фактором способствующим хронизации заболеваний, связанных с H.pylori -инфекцией [3].
Важную функцию в патогенезе ЯБ выполняет интерлейкин-8 (IL-8) — мощный проти-
вовоспалительный хемокин, активизируемый нейтрофилами, повреждает слизистую обо-
лочку. Он идентифицируется как маркер «адаптивного иммунитета» на персистенцию HP в
организме [93,46]. IL-8, индуцируя экспрессию молекул адгезии, опосредует взаимодей-
ствие лейкоцитов с эндотелием и последующую их миграцию в очаг воспаления, стимули-
рует секрецию лизосомальных ферментов и бактерицидных факторов, выработку активных
форм кислорода и оксида азота, выделение супероксидных радикалов, опосредующих
некробиотические процессы[18, 36,40]. При активной воспалительной реакция в слизистой
оболочке желудка вследствие H.pylori, содержание IL-8 увеличивается [35,52,54,57,75].
Цитокин является медиатором Th1-пути иммунного ответа. Он дифференцирует и ре-
крутирует клетки-эффекторы воспаления, а, следовательно, и выраженность иммунной за-
щиты. Поэтому избыток IL-8 стимулирует хемотаксис нейтрофилов. Синтез IL-8 может
быть вызван и воздействием некоторых противовоспалительных медиаторов (например, IL-
1
β,
TNF
α).
Причем, в свою очередь, IL-8 может повышать содержание таких цитокинов, как
TNF
α,
IFN
β
и IL-1
β[1].
Интрлейкин-10 и -4, являясь продуктами Т-хелперов 2 типа негативно влияют на регу-
ляцию противовоспалительных функций иммунокомпетентных клеток, усиливают Th 2-
опосредованные реакции [18,36,40]. Этот цитокин нарушает дифференцировку, созревание
и антигенпрезентирующую функцию дендритных клеток, снижая экспрессию MHC класса
II и молекул костимуляции - CD80 и CD86. Он угнетает выработку IL-1, IL-2, IL-4, IL-5, IL-
6, IL-12, TNF, IFN-y и хемокинов семейств СС и CXC, а также продукцию матриксных ме-
таллопротеиназ макрофагами. Одновременно интерлейкин активизирует В-клетки, проли-
ферацию и продукцию цитокинов натуральными киллерами и является фактором роста для
некоторых субпопуляций СЭ8+-лимфоцитов [83]. Увеличение его содержания снижает про-
тивоинфекционную защиту, вызывает хронически персистирующее воспаление[73].
Фактор некроза опухолей альфа (TNF-a) - противовоспалительный цитокин, синтези-
руемый, в основном, макрофагами и моноцитами, очень важен в инициации и усилении им-
мунно-воспалительного ответа на инфицирование H.pylori [62]. Изменение показателя
TNF
α
указывает на деструктивно-воспалительные процессы, на замедление репарации, ре-
генерации, рубцевания язв, а также на усиление апоптотической гибели клеток [40]. При
обострении заболевания выявляется максимальное содержание TNF
α.
Цитотоксическим
влиянием TNF
α
на иммунные клетки, либо ослаблением активационного сигнала в резуль-
тате TNF
α-
зависимой атрофии слизистой оболочки [46, 95]. На клеточном уровне TNF-a
стимулируют продукцию про-воспалительных цитокинов - интерлейкин-1, -6, -8, отвечает
за иммунный и воспалительный ответ, включая некроз [78].
З. С. Камалов, З. М. Абдужабарова,...
Доктор ахборотномаси № 2 (99)—2021
144
Содержание цитокинов, а, следовательно, и исход патологического процесса, детерми-
нирован полиморфизмом генов интрелейкинов [91]. При гастродуоденальной патологии
риск развития заболеваний, был показан для IL1-0, IL-2 и IL-8 [2,3,4]. У лиц, гомо-или гете-
розиготных по высоко продуцирующему аллелю ILip (+3953) T, содержание этого цитокина
в 4 и 2 раза превышает показатель лиц гомозиготных по немутантному варианту этого гена
(+3953 С). Полиморфизмы гена IL-10 и гена антагониста рецептора IL-1 обусловливают
увеличение уровня IL-10 в слизистой оболочке желудка, что усиливает воспаление [8,22].
Гомозиготный генотип GG -330 IL-2 ассоциирован с экспрессией продукта в наибольшем
количестве, по сравнению с вариантами TG или TT [66]. В развитии воспалительной реак-
ции при Н. pylori-ассоциированных заболеваниях наиболее изучен полиморфизм в промо-
торном регионе -251 гена IL-8. Установлено ассоциация гомозиготного генотипа с развити-
ем желудочной атрофии и аденокарциномы желудка (-251 А/А) [79,87,99], а гетерозиготно-
го (-251 А/Т) - с увеличенным риском развития язвенной болезни двенадцатиперстной киш-
ки[2,3,64,67,68]. Мутантный аллель А вызывает гиперэкспрессию IL-8 и более мощный вос-
палительный ответ на инфицирование и персистирование H. pylori [99]. Он привлекает и
активизирует фагоциты, является ведущим в механизме воспалительного ответа на инфици-
рование H.pylori и одним из основных генов-кандидатов развития ЯБ[64,87]. Ген IL-8, со-
стоящий из четырѐх экзонов и трѐх интронов общей протяжѐнностью 3156 п.н., картирован
на длинном плече хромосомы 4 (4q13-q21) среди кластера генов других хемокинов[82].
В Венгрии в 2004 г. Исследовали его полиморфный вариант -251Т/А (rs4073) и устано-
вили, что генотип T/A встречается чаще у больных ЯБ, а частота встречаемости гомозигот-
ного генотипа Т/Т значительно выше в контрольной группе [64]. Ohyauchi M. и соавт. изу-
чили влияние вышеуказанной одно нуклеотидной замены гена IL-8 на восприимчивость к
H.pylori-связанным желудочно-кишечным заболеваниям у населения Японии и выявили ас-
социацию генотипов А/Т и А/А с риском развития ЯБ желудка. Кроме того, была рассмот-
рена транскрипционная активность гена IL-8. Оказалось, что промотор, в структуре которо-
го в положении -251 находится аденин, значительно более активен, чем альтернативный ал-
лельный вариант [87]. Эти данные согласуются с исследованиями венгерских учѐных, кото-
рые выявили у пациентов с ЯБ ДПК более высокую, чем у здоровых, частоту генотипа А/Т
полиморфного варианта -251Т/А гена IL-8, но распространѐнность гомозиготного генотипа
Т/Т была значительно превышала показатель здоровых индивидов [67]правда, Farshad S. и
соавт. не установили обнаружено статистически значимых различий в распределении ча-
стот аллелей и генотипов описываемого ДНК-локуса между больными ЯБ ДПК и здоровы-
ми людьми [60].
Мета-анализ Yin Y.-W. и соавт. также не выявили статистически значимых ассоциа-
ций полиморфного варианта -251А/Т гена IL-8 с риском развития ЯБ. Но в группах, выде-
ленных по этнической принадлежности, были установлены ассоциации между однонуклео-
тидной заменой -251А/Т гена IL-8 и риском развития ЯБ в азиатской популяции, в частно-
сти, у людей с хеликобактериозом и у больных с ЯБ ДПК и ЯБ желудка [106].
Кодирующий ген TNFA локализован на хромосоме 6 в области 6p21.3, имеет размер
2762 п.н. и содержит 4 экзона [85]. В его промоторной области расположен полиморф-ный
вариант -308G>A (rs1800629). Получены из Испании данные о взаимосвязи редкого аллеля
A данного локуса и повы-шенной экспрессии гена TNFA [104]. В 2001 г. у больных ЯБ же-
лудка и ЯБ ДПК проанализировано распределение частот аллелей и генотипов двух одно-
нуклеотидных замен -238G>A (rs361525) и -308G>A (rs1800629) в промоторе гена TNFA и
двух по-лиморфных локусов 252A/G (rs909253) и Thr26Asn (rs2229093) гена лимфотоксина
альфа (LTA), располо-женного также на хромосоме 6 (6p21). Установлено, что гаплотип
TNF-I достоверно чаще встречается у больных ЯБ желудка, чем у здоровых лиц, а также
является маркѐром повышенного риска язв образования у индивидов с инфекцией H.pylori.
Кроме этого, показано, что гаплотип TNF-E гораздо чаще выявляется у пациентов с ЯБ
ДПК, чем у больных ЯБЖ [77]. Однако исследования, проведѐнные в Корее, Испании, Ки-
Обзор литературы
Доктор ахборотномаси № 2 (99)—2021
145
тае на эту тему не установили значительных различий в распределении частот аллелей и
генотипов по изуча-емым локусам между группами больных и здоровых [62]. Zhang B.B. и
соавт. провели метаанализ, объединив данные 16 публикаций о взаи-мосвязях полиморф-
ных вариантов гена TNFA (-308G/A, -1031T/C, -863C/A, -857C/T, и -238G/A) с риском раз-
вития ЯБ ДПК при инфици-ровании хеликобактером. Статистически до-стоверных ассоциа-
ций полиморфных ДНК-локусов описываемого гена независимо от наличия бактериа-льной
инфекции, а также статистиче-ски достоверных различий между больными ЯБ и здоровыми
людьми в различных этнических группах не установлено [107].
Немалая роль в воспалении и повреждении тканей при гастродуоденальной патологии
отведена интерлейкину-6 (IL-6) - многофункциональному цитокину, регулирующему гумо-
ральные и клеточные реакции [61]. Кодирующий его ген IL-6 локализован на хромосоме 7
(7p15.3) и состоит из пяти экзонов, общей протяжѐнностью 1183 п.н., и четырѐх интронов
[98]. В 2005 г. в Бразилии Gatti L. и соавт. проанализировали ассоциацию однонуклеотид-
ной замены -174G/C (rs1800795) гена IL-6 и установили, что носители аллеля G увеличива-
ют секрецию соответствующего белка, по сравнению с индивидами, гомозиготными по ал-
лелю C, но взаимосвязи между каким-либо из этих аллелей и развитием воспалительного
процесса в слизистой оболочке желудка у взрослых пациентов обнаружено не было [63].
Эти данные согласуются с полученными в Корее, где также не было установлены ассоциа-
ции полиморфного варианта -174G/C гена IL-6 с ЯБ, однако исследователи показали, что
гомозиготный генотип G/G и аллель G данного ДНК-локуса гена IL-6 являются маркѐрами
пониженного риска развития ЯБ у пациентов, инфицированных H. pylori [74].
Хроническое воспаление слизистой оболочке регулирует комплексом цитокинов, уро-
вень которых определяется полиморфизмом кодирующих их генов [71,91]. Наиболее важ-
ным цитокином Нр-ассоциированного воспаления является IL-1 [58].
Интерлейкин объединяет главные механизмы гастродуоденальной патологии: выра-
женность противовоспалительной реакции, проапоптотическое действие, гипоацидный эф-
фект [22,56]. Под полиморфизмом генов подразумевается существование высоко- и низко-
продуцирующих вариантов. Генотипы ТТ +3953 гена IL-1
β
и R2R2 гена IL-1Rа характери-
зуются более высокой активностью промоторов генов и вызывают гиперпродукцию цитоки-
нов[7,8].
Не менее важное место в ансамбле цитокиновой регуляции при ЯБ отводится IL-1
β
[23].
Ингибирующая способность IL-1
β
на желудочное кислотообразование реализуется как
напрямую, через париетальные клетки, так и опосредованно. Эту способность IL-1
β
реали-
зует, стимулируя синтеза простагландина E2 - мощного ингибитора соляной кислоты [63,
69]. Прямое ингибирующее действие на кислотообразование, как полагают W. Schepp и со-
авт., может осуществляться через рецепторы, комплементарные IL-1
β,
располагающиеся на
париетальных клетках [96]. Согласно данным пубикаций, IL-1
β
является одним из лидирую-
щих иммунологических факторов, способных ингибировать выработку соляной кислоты
[22,53,59,88,89,102,15]. Кроме того, активизация интерлейкина-1
β
запускает каскад про- и
противовоспалительных цитокинов, что может вызвать прогрессирование патологического
процесса вследствие прямого повреждающего действия на клетки и ткани, нарушения це-
лостности сосудистой стенки, усиления и хронизации воспалительного процесса [22].
Обзор публикаций иммунологических исследований позволил сделать вывод о том,
что ЯБ у детей сопровождается повышением содержания про- и противовоспалительных
интерлейкинов в периферической крови, степень которого зависит от варианта течения бо-
лезни, стадии воспалительного процесса и эффективности проводимой терапии. В соответ-
ствии с этим, значительно повышается и соотношение концентраций про- (ИЛ-1
β, 8, 6,
ФНО-
α)
и противовоспалительных (ИЛ-4) интерлейкинов, максимум которого установлен у
детей с впервые выявленной язвенной болезнью [16].
Продолжительная антигенная стимуляция снижает цитокин-продуцирующую актив-
ность клеток. Определенное значение здесь отводят повышению интенсивности апоптоза
З. С. Камалов, З. М. Абдужабарова,...
Доктор ахборотномаси № 2 (99)—2021
146
иммунных клеток. Сами интерлейкины при этом могут выступать как проапоптотическими,
так и антиапоптическими. Например, IL-2 индуцирует клеточные рецепторы и образование
FasL и TNFa. В IL-2-индуцированном апоптозе могут участвовать митохондрии[45].Но вы-
сокое содержание IL-2 предотвращает апоптическую гибель клеток, особенно CD4+-
лимфоцитов. Кроме того, VacA НР супрессивно действует на Т-лимфоциты, ингибируя кле-
точную пролиферацию и IL-2 [97].
Цитокины, в первую очередь, регулируют развитие местных воспалительных, иммун-
ных реакций в тканях. Можно полагать, что оценка особенностей изменения цитокинового
профиля непосредственно в очаге воспаления более информативна для определения харак-
тера и направленности изменений иммунопатологических сдвигов.
Интересно проходит обсуждение вопросов, о механизмах взаимодействия местного и
системного иммунитета при развитии НР- ассоциированных заболеваний. Распознавание
НР и связывание патогена с антигенами активизирует лимфоциты и клональную экспансию.
После разделения Th0-клеток на Th1 и Th2 образуется клеточный и гуморальный пулы кле-
ток-эффекторов местного иммунного ответа. Далее, большое содержание цитотоксических
Т-лимфоцитов (CD8+-клетки, эффекторы клеточного иммунитета) начинают многократно
рециркулировать, попадая сначала в лимфу, затем - в кровь [1]
Изучение локального воспалительного ответа у больных с ЯБ, ассоциированной с Нр,
показало, что возбудитель стимулирует продукцию противовоспалительного цитокина –
интерлейкина 8 (IL-8), как клетками желудочного эпителия, так и активированными макро-
фагами. Он продуцируется моноцитами, лимфоцитами, эндотелиальными клетками; при-
влекает в очаг повреждения нейтрофилы и Т-лимфоциты, регулирует адгезию лейкоцитов.
Одним из главного запуска и стимуляции продукции IL-8 является липополисахарид кле-
точной стенки Нр. Выявлена прямая корреляционная зависимость между нейтрофильной
инфильтрацией слизистой желудка и уровнем секреции IL-8. Активизируя нейтрофилы, IL-
8 осуществляет их дегрануляцию, обеспечивая выброс лизосомальных ферментов, лей-
котриенов и реактивных метаболитов кислорода, повреждающих слизистую оболочку. В
свою очередь, активизированные нейтрофилы продуцируют IL-8, развивая «замкнутый круг
воспаления» и далее усугубляя имеющиеся нарушения. Помимо хемотаксического действия
на микрофаги, IL-8 также стимулирует освобождение гастрина из G-клеток, и соответствен-
но повышается кислотопродукция. H. pylori индуцирует также выработку макрофагами TNF
-
α,
IL-6 [39,86].
Таким образом, они мигрируют по всему организму и поражают клетки-мишени [18].
Следует отметить, что воспаление усиливает проницаемость сосудов и медиаторы поступа-
ют в кровоток. В следствие этого проявляются местная и общая воспалительные реакции,
активизируется гуморальное звено иммунного ответа, а в системном кровотоке появляются
специфические IgG к НР[95]. Известно, что выработка антител зависит от многих факторов:
степени иммуногенности белков возбудителя, нормального функционирования системы
факторов неспецифической защиты (фагоцитарная активность лейкоцитов, содержание
компонентов системы комплемента и лизоцима), наличия цитокинов Th2-пути иммунного
ответа (IL-4 и IL-10).
При этом очень важно участие эпителиаль-ных клеток всинтезе цито-кинов
[94,65,100]. Кроме того, длительный хронический процесс угнетает выработки антител, че-
му также способствуют факторы, связанные с истощением макроорганизма и/или с ингиби-
рующим действием микроорганизма.
Таким образом, можно утверждать, что и местный иммунный ответ, так же, как и си-
стемный, имеют противовоспалительный характер. Из двух классов Т-лимфоцитов-
хелперов (CD4+) при ЯБ доминирует Тh-фенотип, который секретирует противовоспали-
тельные цитокины (ИЛ-1, ИЛ-8, ФНО
α).
Одновременно, с развитием в слизистой желудка
иммунного воспаления происходит экспрессия цитотоксических Т-лимфоцитов-
супрессоров (CD8+). В результате повышения агрессивности желудочного сока и ослабле-
Обзор литературы
Доктор ахборотномаси № 2 (99)—2021
147
ния факторов защиты слизистой желудка образуется язвенный дефект [42,44,55]. Однако
пока еще ведется дискуссия по поводу пускового фактора развития язвенного дефекта:
наличие патогенного микроба, нарушающего местный иммунитет, или, все-таки, генетиче-
ский полиморфизм, возникший в процессе онтогенеза, как адаптация к изменяющимся
условиям внешней и внутренней среды организма. Несомненным остается тот факт, что
«язва является местным выражением каких-то общих нарушений». Рассматривая патогенез
язвенной болезни, нужно понимать, что ее формирование, слизистой желудка, или и в две-
надцатиперстной кишке ассоциировано с дисбалансом местных факторов «защиты» и
«агрессии». При этом роль Н.pylori в возникновении и прогрессировании данного недуга
далеко неоднозначна.
Из множества полиморфных генов цитокинов в развитии воспаления важное значение
имеют антагонист рецептора ИЛ-1 (ИЛ-1РА) и фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-
альфа). Доказано, что у носителей с генетическим перевесом выработки IL-1RA воспали-
тельный ответ более длительный, что может стать причиной хронизации воспаления
[7,41,51,70, 105]. ИЛ-1РА - противовоспалительным цитокин, который связываясь с рецеп-
тором ИЛ-1, препятствует активизации внутриклеточного сигнального каскада этого цито-
кина [58,59]. Ген, кодирующий ИЛ-1RA, расположен на хромосоме 2 и имеет полиморфный
участок в интроне 2, включающем различное число тандемных повторов размером 86 п.о.
[85,101]. Описаны 5 аллелей, из которых аллель 2 ассоциируется с различными воспали-
тельными заболеваниями [80,81,90]
Известно, что содержание IL-1RA в плазме крови зависит и совместно регулируется
генами IL-1
β
и IL1RN, а носительство IL1RN*2 вызывает повышенный уровень как цирку-
лирующего IL-1RA, так и IL-1
β
активизация последнего является следствием сверх выра-
ботки IL-1RA [7,31,70]. Согласно этой версии, при реализации воспалительного ответа у
носителей генетическою перевеса содержания IL-1RA количество антагонистов рецептора
IL-1 вырабатывается больше, чем необходимо для адекватной реализации воспаления, что
вызывает компенсаторное усиление синтеза IL-1
β.
В ответ на это вырабатывается еще боль-
шее количество IL-1RA.
Таким образом, сочетание генов IL1B и IL1RN, определяющих увеличение выработки
IL-1RA, значительно удлиняет процесс воспалительного ответа [26,70]. Доказано, что поли-
морфные варианты гена IL-1
β
при язвенной болезни являются высоко продуцирующими. У
лиц, гомо- или гетерозиготных по высоко продуцирующему аллелю IL-1
β,
усиливается син-
тез данного цитокина в 2–4 раза выше, чем у носителей дикого аллеля в гомозиготном со-
стоянии[22,105]. Можно предположить, что высокие показатели про воспалительные цито-
кины выгодны для макроорганизма. Однако при наличии полиморфного варианта IL-1
β
вы-
работка кислоты более ингибируется H. Pylori колонизирует желудок и воспаление прогрес-
сирует. Снижение содержания кислотной продукции и со временем (потеря желез) вызыва-
ет атрофию слизистой оболочки желудка [9,22].
Ген ФНО-альфа картирован на хромосоме 6p21.3 в регионе главного комплекса гисто-
совместимости. В 1992 г. A. G. Wilson и соавт. [247] идентифицировали транзицию G–A в
положении -308 промотора этого гена. Они установили, что аллель -308A ассоциирован с
более высокой интенсивностью продукции цитокина. В дальнейшем было установлено, что
наличие полиморфизма в позиции -308 (аллель А) реализуется на уровне транскрипционно-
го фактора (AP-2), с усилением процесса транскрипции [49].
В публикациях указано, что определенные аллели генов противовоспалительных бел-
ков (интерлейкинов, интерферонов) существенно повышают риск развития агрессивного
течения хронического гастрита (атрофический гастрит, язва двенадцатиперстной кишки,
рак желудка) [58], но в Узбекистане подобные исследования не проводились. Необходимо
отметить, что иммуногенетические аспекты этиопатогенеза язвенной болезни освещены
преимущественно у лиц старше 18 лет. Но невозможно поставить знак равенства между
генно-фенотипическими ассоциациями, выявленными у взрослых пациентов с язвенной бо-
З. С. Камалов, З. М. Абдужабарова,...
Доктор ахборотномаси № 2 (99)—2021
148
лезнью, и детьми. Это обусловлено, прежде всего, «функциональной незрелостью» иммун-
ных механизмов в детском возрасте, а также наличием так называемых, «критических пери-
одов развития иммунитета». В этот период может и проявиться реакция организма в ответ
на типичное воспаление и отсутствовать фенотипическое проявление генетического поли-
морфизма на реализацию и течение заболевания.
Цитокины играют важную роль в развитии и течении заболеваний разных органов и
систем, в том числе гастродуоденальной области. По содержанию про- и противовоспали-
тельных интерлейкинов в крови можно судить об интенсивности, распространенности и
продолжительности воспалительного процесса в слизистой оболочке желудка и двенадцати-
перстной кишки, это очень важно для определения тяжести течения, прогрессирования про-
гнозировании исхода гастродуоденальной патологии.
Таким образом, исследование генов-медиаторов иммунного воспаления, при деструк-
тивно-воспалительных заболеваниях гастродуоденальной зоны у детей, является одной из
приоритетных задач в раскрытии патогенетических аспектов развития и течения ЯБ, а так-
же в целях выявления генетических факторов риска осложнений заболевания.
На сегодняшний день гастродуоденальная патология представляет собой системное
мультифакториальное заболевание с полигенным вариантом наследования, при этом HP-
инфекцию можно рассматривать как один из важных, но действующих преимущественно
местных факторов патогенеза гастродуоденита, язвенной болезни, и как индикатор риска ее
рецидива. В то же время изучение генетических основ иммунного реагирования при болез-
ни желудка и двенадцатиперстной киши у детей, в частности, полиморфизмов генов IL-1
β,
ИЛ-8, ФНО
α
позволяют расширить этиопатогенетические представления о заболевании и
выявить генетические факторы риска определенных осложнений.
Использованная литература:
1. Агеева Е.С. Эффекты цитокинов в патогенезе helicobacterpylori-ассоциированных хронического гастрита и
язвенной болезни //Сибирский медицинский журнал, 2014, №2. С5-8.
2. Агеева, Е. С. Молекулярно-генетические факторы, влияющие на исход инфицирования Helicobacterpylori у
жителей Республики Хакасия / Е. С. Агеева, О. В. Штыгашева, Н. В. Рязанцева и др. // Российский журнал
Гастроэнторологии, гепатологии, колопроктологии. - 2010. - №4. - С. 16-21.
3. Агеева, Е. С. Популяционные особенности ассоциации полиморфизма генов интерлейкинов с патологией
желудка и двенадцатиперстной кишки у хакасов / Е.С. Агеева, О. В. Штыгашева, Н. В. Рязанцева // Тера-
певтический архив. - 2011. - №2. - С.16-19.
4. Агеева, Е. С. Роль нарушений системы цитокинов в патогенезе Helicobacterpylori- ассоциированной пато-
логии / Е. С. Агеева, О. В. Штыгашева, В. М. Иптышев и др. // Бюллетень сибирской медицины. - 2011. - №
6. - С. 5-9.
5. Агеева, Е. С. Этнопопуляционные особенности распределения полиморфизма гена IL-10 при Helicobacter-
pylori-ассоциированной гастродуоденальной патологии / Е. С. Агеева, О. В. Штыгашева, Н. В. Рязанцева и
др. // Бюллетень сиб. Медицины. - 2011. - №3. - С. 14-18.
6. Барановский А.Ю., Калинина Н.М., Давыдова Э.А. и др. Сравнение местной продукции ЦК у больных яз-
венной болезнью и хроническим НР-ассоциированным гастритом // Гастробюллетень. - 2001. - №2-3. -
С.13.
7. Васильева, Г. И. Кооперативное взаимодействие моно- и полинуклеарных фагоцитов, опосредованное
моно- и нейтрофилокинами / Г. И. Васильева, И. А. Иванова, С. Ю. Тюкавкина // Иммунология. - 2020. - №
5 - С. 11 -17.
8. Громова А.Ю., Симбирцев А.С. Полиморфизм генов семейства ил-1 человека / А.Ю. Громава, А.С. Сим-
бирцев // Цитокины и воспаление. – 2005. – Т.4. – № 2. – С.1-12.
9. Громова А.Ю., Симбирцев А.С., Полиморфизм генов семейства IL-1 человека // Цитокины и воспаление.
2015. № 2. С. 24-35.
10. Джулай Г.С. Хронический гастрит на перекрестке мнений гастроэнтеролога, вегетолога и психолога
[Текст] / Г.С. Джулай // Российский гастроэнтеро-логический журнал. - 2020. - № 2. - С. 101.
11. ДубцоваЕ.А., СоколоваГ.Н., Трубицина И.Е. Содержание цитокинов при часто рецидивирующей форме
Обзор литературы
Доктор ахборотномаси № 2 (99)—2021
149
язвенной бо-лезни двенадцатиперстной кишки // Медицинская иммуно-логия. - 2002. - Т 4. №2. - С.148.
12. Захарова Е.С., Дворяковский И.В., Шеляпина В.В. Морфофункциональные особенности билиарной систе-
мы у детей // Рос. Мед.журн.-2011.-№ 5.-С.36-38.
13. Ивашкин В. Т Основные понятия и положения фунда-ментальной иммунологии // Российский журнал
гастроэнте рол., гепатол. и колопроктол. - 2018. - №4. - С.4-13.
14. Ильина, А. Е. Интерлейкин 1 как медиатор воспаления и терапевтическая мишень / А. Е. Ильина, М. Л.
Станислав, Л. Н. Денисов и др. // Научнопрактическая ревматология. - 2011. - № 3. - С. 62-71.
15. Исаков В.А., Домрадский И. В.Хеликобактериоз. - М., 2003. - С.235-245.
16. Ихсанов С.Д., Сергиенко Д.Ф. Язвенная болезнь у детей: современный взгляд на проблему // Современные
проблемы науки и образования. – 2017. – № 2.
17. Касохов Т.Б., Мерденова З.С., Цораева Л.К., Цораева З.А., Хубаева И.В., Касохова В.В., Дзебисова Ф.С.
Значение показателей цитокинов при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки у детей //
Современные проблемы науки и образования. – 2015. – № 6.
18. Кетлинский С.А. Роль Т-хелперов типов 1 и 2 в регуля-ции клеточного и гуморального иммунитета // Им-
мунология. 2012. - №2. - С.77-79.
19. Козлов В.А., Борисов А.Г., Смирнова С.В. и др. Практические аспекты и лечения иммунных нарушений:
ру-ководство для врачей. - Новосибирск: Наука, 2019. - 274 с.
20. Козлова И.П., Александрова В.А., Симбирцев А.С. и др. Особенности иммунного статуса у детей с H. py-
lori- ассоциированной гастродуоденальной патологией // Российский журнал гастроэнтерол., гепатол., ко-
лопроктол. 2002. - Т 12. №5. - С.112.
21. Кондрашина Э.А. Особенности цитокинового профиля у пациентов с хроническим H. pylori-
ассоциированным гастритом и язвенной болезнью // Цитокины и воспаление. – 2012. – Т. 1, № 4. – С. 1-11.
22. Коненков, В. И. Структурные основы и функциональная значимость аллельного полиморфизма генов ци-
токинов человека и их рецепторов / В. И. Коненков, М. В. Смольникова // Медицинская иммунология. -
2013. -Т. 5. - № 1 -2. - С. 11 - 28.
23. Кононов А.В. Генетическая регуляция и фенотип воспаления при Helicobacterpylori-инфекции // Арх. па-
тологии. 2019. № 71 (5). С. 57-63.
24. Корниенко Е.А.: Клинико-диагностическая характеристика заболеваний гастродуоденальной зоны НР-
ассоциированной патологии: Автореф. дисс. канд.мед.наук.- Москва, 2000.- 21 с.
25. Маев И.В., Самсонов А.А., Андреев Н.Г, Андреев Д.Н. Важные практические результаты и современные
тенденции в изучении заболеваний желудка и двенадцатиперстной кишки // Российский журнал гастроэн-
терологии, гепатологии и колопроктологии. – 2012. – № 4. – С. 17-26.
26. Маев, И. В. Аллельный полиморфизм интерлейкина-10 при геликобактериозе / И.В. Маев, Ю. А. Кучеря-
вый, Т. С. Оганесян // Российский журнал Гастроэнторологии, Гепатологии, Колопроктологии. - 2008. - Т.
18. - № 5. -С. 4 - 11.
27. Мансуров Х.Х. Современный взгляд на некоторые спорные вопросы язвенной болезни и хеликобактерной
инвазии // Клиническая медицина. – 2005. – № 2. – С.63-65.
28. Мишкина Т.В., Александрова В.А., Суворов А.Н. Влияние различных генотипов Helicobacterpylori на кли-
нико-эндоскопические и морфологические проявления хронических гастродуоденальных заболеваний у
детей и подростков // Педиатрия, 2007. - № 5. - Т. 86 - С. 28
29. Москалев А.В. Роль цитокинов и вегетативного обеспечения в патогенезе язвы двенадцатиперстной киш-
ки, ассоциированной с наследственными нарушениями соединительной ткани/ А.В. Москалев, А.С. Ру-
дой // Цитокины и воспаление. – 2010. – Т.9, № 2. – С.42-51.
30. Москалев А.В., Рудой А.С., Апчел В.Я. Гетерогенность цитокинов в иммуннопатолгенезе язвы двенадца-
типерстной кишки, эрозивных и хронических гастритов, ассоциированных с наследственными нарушения-
ми соединительной ткани // Вестник российской военно-медицинской академии. – 2015. – 1 (49). – С. 101-
110.
31. Павлов О.Н. Цитокиновый статус при инфекции Helicobacterpylori / О.Н. Павлов // Цитокины и воспале-
ние. – 2013. – Т. 12. – № 3. – С. 24-28.
32. Сеитова Г.Н., Букреева Е.Б., Кремис И.С., Пузырѐв В.П. Ассоциация полиморфных вариантов генов цито-
кинов (TNF и IL8) с развитием хронической обструктивной болезни легких // Бюллетень сибирской меди-
цины - 2010. - №3. - С. 91-98.
33. Семин С.Г., Сарочов А.Б., Семина С.Б. и др. Можно ли избежать осложнений хеликобактерной инфек-
ции // Интернет.
34. Серебренникова, С. Н. Роль цитокинов в воспалительном процессе (сообщение 1) / С. Н. Серебренникова,
И. Ж. Семинский // Сибирский медицинский журнал. - 2008. - № 6. - С.5-8.
35. Симбирцев А.С. Цитокины: классификация и биологические функции // Цитокины и воспаление. – 2004. –
Т.3, № 2. – С. 16-22.
36. Смиян, А. И. Динамика интерлейкинов 10 и 10 у детей раннего возраста с острыми внегоспитальными
пневмониями / А. И. Смиян, Т. П. Бында // Педиатрия.2009. - Т. 87. - №2. - С. 39-42.
37. Фрейдлин И.С. Иммунная система и ее дефекты: руко-водство для врачей. - СПб., 1998. - 113 с.
З. С. Камалов, З. М. Абдужабарова,...
Доктор ахборотномаси № 2 (99)—2021
150
38. Фрейдлин И.С. Паракринные и аутокринные механиз-мы цитокиновойиммунорегуляции // Иммунология.
- 2001.№5. - С.4-7.
39. Фрейдлин, И. С. Иммунная система и ее дефекты: Руководство для врачей / И. С. Фрейдлин. - НТФФ По-
лисан, г. Санкт-Петербург - 1998. - 113 с.
40. Хомерики С.Г. Helicobacterpylori – индуктор и эффектор окислительного стресса в слизистой оболочке
желудка: традиционные представления и новые данные // Экспериментальная и клиническая гастроэнтеро-
логия. – 2006. – № 1. – С. 37-46.
41. Царегородцева Т.М., Серова Т.И. Цитокины в гастро-энтерологии. - М.: Анархис, 2003. - 96 с.
42. Циммерман Я.С. Нерешенные и спорные проблемы современной гастроэнтерологии / Я.С. Циммерман. –
М.: МЕДпресс-информ, 2013. – С. 224.
43. Циммерман Я.С. Язвенная болезнь: проблемы этиологии, патогенеза, дифференцированного лечения /Я.С.
Циммерман // Клиническая медицина. – 2012. – Т. 90. – № 8. – С.11-18.
44. Черемней Л.Г. Эпидемиология хронических неинфекционных заболеваний органов пищеварения у школь-
ников Молдовы: Автореф. дисс. … канд.мед.наук.-Москва, 1991.- 21 с.
45. Черешнев В.А. Имунные молекулярно-клеточные механизмы воспаления / В.А. Черешнев, Н.А. Щепина. –
Пермь: ПГМА, 2004. – 52 с.
46. Чечина О.Е., Биктасова А.К., Сазонова Е.В. и др. Молекулярные механизмы цитокиновой регуляции
апопто-за лимфоцитов // Аллергология и иммунология. - 2009. - Т.10. №2. - С.176.
47. Шаймарданова Э.Х., Нургалиева А.Х., Надыршина Д.Д., Хуснутдинова Э.К. Молекулярно-генетические
аспекты язвенной болезни. Медицинская генетика. 2014;13(11):4-14.
48. Этиология (причины и теории) язвенной болезни. Почему возникает язвенная болезнь? [электронный ре-
сурс]. – Режим доступа: prizvanie.su/e – tiologiya – prichinyi – yazvennoy – b/ (дата обращения: 06.03.2016).
49. Ярилин А.А. Иммунология. - М.: ГЭОТАР-Медия, 2010- 749 с., Шаймарданова Э.Х., Нургалиева А.Х.,
Надыршина Д.Д., Хуснутдинова Э.К. Молекулярно-генетические аспекты язвенной болезни. Медицинская
генетика. 2014;13(11):4-14.
50. Abraham L. J., Kroeger K. M. // J. Leukocyte Biol. – 1999. – Vol. 66, № 4. – P. 562–566., Kroeger K. M., Abra-
ham L. J. // Biochem. Mol. Biol. Int. – 1996. – Vol. 40. – P.43–51.
51. Arend, W. P. Biological role of interleukin 1 receptor antagonist isoforms / W. P. Arend, C. J. Guthridge // Ann.
Rheum. Dis. - 2000. - Vol. 59. - Suppl. 1. - P. i60-i64.
52. Association between Helicobacter pylori Infection and Pathological Changes in the Gastric Mucosa in Chinese
Children./ Y. Yu [et.al.] // Intern. Med. 2014. - Vol.53, №2. – Р. 83-88.
53. Basso, D. Helicobacter pylori infection enhances mucosal interleukin-1 beta, interleukin-6, and the soluble recep-
tor of interleukin-2 / D. Basso, M. Scringer, A. Toma, et al. // Int. J. Clin. Lab. Res. - 1996. - Vol. 26. - Р. 207 -
210.
54. Beales I.L., Calam J. Interleukin 1 beta and tumour necrosis factor alpha inhibit acid secretion in cultured rabbit
parietal cells by multiple pathways//Gut. – 1998. – Vol. 42. – P. 227–234.
55. Bodger, K. Gastric mucosal secretion of interleukin-10: relations to histopathology, Helicobacter pylori status,and
tumor necrosis factor-alpha secretion / K. Bodger, J. I. Wyatt, R. V. Heatley // Gut. - 1997. - Vol. 40. - Р. 739 -
744
56. Brush cytology: Helicobacter pylori and unexpected Giardia [Text] / V. Dalla Libera, R. Scagliarini, N. Ricci,
G.Carli, P. Pazzi // Gastrointest. Endosc. - 1995. -Vol. 41, N6.-P. 617-618.
57. Camargo M.C., Mera R., Correa P. et al.Interleukin-1B and interleukin-1 receptor antagonist gene polymorphisms
and gastric cancer: a meta-analysis // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2006. V. 15. P. 1674-1687.
58. Crabtree, J. Interleukin-8 expression in Helicobacter pylori infected, normal, and neoplastic gastroduodenal muco-
sa / J. Crabtree, J. Wyatt, L. Trejdosiewicz, et al. // J. Clin. Path. - 1994. - Vol. 47. Р. 61 - 66.
59. El-Omar E.M., Carrington M., Chow W.H. et al. Interleukin-1 polymorphisms associated with increased risk of
cancer // Nature. 2000. V. 404. P. 398-402.
60. El-Omar E.M., Chow W.H., Gammon M.D. et al. Pro-inflammatory genotypes of IL-1beta, TNF-alpha and IL-10
increase risk of distal gastric cancer but not of cardia or oesophageal adenocarcinoma // Gastroenterology. – 2001.
– Vol. 120, No. 5 (suppl. 1). – P. 86.
61. Farshad S., Rasouli M., Jamshidzadeh A. et al. IL-1P (+3953 C/T) and IL-8 (-251 A/T) gene polymorphisms in H.
pylori media-ted gastric disorders // Iran J Immunol - 2010. - Vol. 7. - P. 96-108.
62. Fisman E.Z., Tenenbaum A. The ubiquitous interleukin-6: a time for reappraisal // Cardiovascular Diabetology. -
2010. - Vol. 6., Gabay C. Interleukin-6 and chronic inflammation // Arthri-tis Research and Therapy - 2006. - Vol.
8. - P. 6.
63. Garcia-Gonzalez M.A., Savelkoul P.H.M., Benito R. et al. No allelic variant associations of the IL-1 and TNF
gene polymorp-hisms in the susceptibility to duodenal ulcer disease // International Journal of Immunogenetics -
2005. - Vol. 32. - P. 299-306.
64. Gatti L.L., Zambaldi M.T., de Labio R.W. et al. Interleu-kin-6 polymorphism and Helicobacter pylori infection in
Brazilian adult patients with chronic gastritis // Clinical and Experimental Medicine. - 2005. - Vol. 5. - P. 112-116.
65. Gyulai Z.1, Gergely K.1., Andrea T. et al. Genetic polymor-phism of interleukin-8 (IL-8) is associated with Heli-
Обзор литературы
Доктор ахборотномаси № 2 (99)—2021
151
cobacter pylo- ri-induced duodenal ulcer // Eur. Cytokine Netw. - 2004. - Vol. 15. - P. 353-358.
66. Helicobacter pylori cag A, ice A and vacA status in Taiwanese patients with peptic ulcer and gastritis / C.L.
Perng, H.J. Lin, I.C. Sun et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2003. - Vol. 18, N 11. - P. 1244-1249.
67. Hoffmann, S. C. Association of cytokine polymorphic inheritance and in vitro cytokine production in anti-CD3/
CD28-stimulated peripheral blood lymphocytes / S. C. Hoffmann, E. M. Stanley, E. Darrin Cox, et. al. // Trans-
plantation. - 2001. - Vol. 72. - P. 1444-1450.
68. Hofner P., Gyulai Z., Kiss Z.F. et al. Genetic Polymorp-hisms of NOD1 and IL-8, but not Polymorphisms of TLR4
Genes, Are Associated with Helicobacter pylori-Induced Duodenal Ulcer and Gastritis // Helicobacter. - 2007. -
Vol. 12. - P. 124-131.
69. Hofner, P. Geneticpolymorphisms of NOD1 and IL-8, but notpolymorphisms of TLR4 genes, are associatedwith
Helicobacter pylori-induced duodenalulcer and gastritis / P. Hofner, Z. Gyulai, Z.F. Kiss // Helicobacter. - 2007. -
Vol. 12. - № 2. - P. 124-131.
70. Hold G.L., Mukhopadhya I., Monie TP. Innate Immune Sensors and Gastrointestinal Bacterial Infections // Clini-
cal and Developmental Immunology. - 2011. - Vol. 2011. - P.1-11.
71. Hurme M., Santtila S. IL-1 receptor antagonist (IL-1Ra) plasma levels are co-ordinately regulated by both IL-1Ra
and lL-1beta genes // Eur. J. Immunol. – Vol. 28. – P. 2598-2602.
72. Hwang I.R., Kodama T., Kikuchi S. et al. Effect of polymorphisms on gastric mucosal interleukin-1 beta produc-
tion in Helicobacter pylori infection // Gastroenterology. 2002.V. 123. P. 1793-1803.
73. Juge-Aubry, C. E. Regulatory effects of interleukin (IL)-1, interferonbeta, and IL- 4 on the production of IL-1 re-
ceptor antagonist by human adipose tissue / C. E. Juge- Aubry, E. Somm et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. -
2004. - Vol. 89. - № 6. - P. 2652-2658.
74. Jung, M. Expression profiling of IL-10-regulated genes in human monocytes and peripheral blood mononuclear
cells from psoriatic patients during IL-10 therapy / M. Jung, R. Sabat, J. Kratzschmar et al. // Eur. J. Immunol. -
2004. - Vol. 34. - P. 481-493.
75. Kang J.M., Kim N., Lee D.H. et al. The effects of genetic polymorphisms of IL-6, IL-8, and IL-10 on Helicobac-
ter pylori-in- duced gastroduodenal diseases in Korea // J. Clin. Gastroenterol. -2009 - Vol. 43. - P. 420-428.
76. Katagiri, M. Increased cytokine production by gastric mucosa in patients with Helicobacter pylori infection / M.
Katagiri, M. Asaka, M. Kobayashi, et al. // J. Clin. Gastroenterol. - 1997. - Vol. 25, Suppl. 1. - Р. S211-214.
77. Khaled W.T., Read E.K.C., Nicholson S.E., et al. The IL-4/ IL-13/Stat6 signalling pathway promotes luminal
mammary epithelial cell development // Development. - 2007. - Vol. 134. №15. - P.2739-2750
78. Lanas A., Garcia-Gonzalez M.A., Santolaria S. et al. TNF and LTA gene polymorphisms reveal different risk in
gastric and du-odenal ulcer patient // Genes and Immunity. - 2001. - Vol. 2. - P. 415-421.
79. Lee S.-G., Kimb B., Yook J.-H. et al. TNF/LTA polymorp-hisms and risk for gastric cancer/duodenal ulcer in the
Korean popu-lation // Cytokine. - 2004. - Vol. 28. - P. 78-82.
80. Lu, W. Geneticpolymorphisms of interleukin (IL)_10, IL-1RN, IL-8, IL-10 and tumor necrosis factor alphaand
risk of gastric cancer in a Chinese population / W. Lu, K. Pan, L. Zhang et al. // Carcinogenesis. - 2005. - Vol. 26.
- P. 631-636.
81. Lucey D.R., Clerici M., Shearer G.M. Type 1 and type 2 cytokine dysregulation in human infectious, neoplastic,
and inflammatory diseases // Clinical Microbiology Reviews. - 1996.Vol. 9. №4. - P.532-562.
82. Mansfield J. C., Holden H., Tarlow J. K. et al. // Gastroenterology. –1994. – Vol. 106. – P.637–642.
83. Modi W.S., Dean M., Matsushima K. et al. Chromosome mapping and RFLP analyses of monocyte-derived neu-
trophil che-motactic factor (MDNCF/IL-8). (Abstract) // Cytogenet. Cell Ge-net. - 1989. - Vol. 51. - P. 1046.
84. Mosser, D. M. Interleukin-10: new perspectives on an old cytokine / D. M. Mosser, X. Zhang // Immunol. Rev. -
2008. - Vol. 226. - P. 205-218.
85. Nasta F., Ubaldi V., Pace L., et al. Cytotoxic T-lymphocyte antigene-4 inhibits GATA-3 but not T-bet mRNA ex-
pression during Th cell differentiation // Immunology. - 2006. - Vol. 117.P.358-367.
86. Nedwin G.E., Naylor S.L., Sakaguchi A.Y. et al. Human lymphotoxin and tumor necrosis factor genes: structure,
homology and chromosomal localization // Nucleic Acids Res. - 1985. - Vol. 13. - P. 6361-6373.
87. Normark S., Nilsson C., Normark B.H., Hornef M.W. Persistent infection with Helicobacter pylori and the devel-
opment of gastric cancer // Adv. Cancer Res. – 2003. – Vol. 90. – P.63-89.
88. Ohyauchi, M. The polymorphism interleukin 8 -251A/T influences the susceptibility ofHelicobacter pylori related
gastric diseases inthe Japanese population / M. Ohyauchi, A. Imatani, M. Yonechi et al. // Gut. - 2005. -Vol. 54. -
P. 330-335.
89. Perez-Perez G.I., Garza-Gonzalez E. et al. Role of cytokine polymorphisms in the risk of distal gastric cancer //
Developm. Cancer Epidemiol. Biomark. Prev. – 2005. – Vol. 14. – P. 1869–1873.
90. Prinz C., Neumayer N., Mahr S. et al. Functional impairment of rat enterochromaffin-like cells by interleukin 1
beta // Gastroenterology. – 1997. – Vol. 112. – P. 364–375.
91. Rad R., Prinz C., Neu B. et al. // J. Infect. Dis. – 2003. – Vol. 188. – P.272–281.
92. Rad, R. Cytokine gene polymorphisms influence mucosal cytokine expression, gastric inflammation, and host spe-
cific colonisation during Helicobacter pylori infection / R. Rad, A. Dossumbekova, B. Neu, et. al. // Gut. - 2004. -
Vol. 53. - P. 1082-1089.
З. С. Камалов, З. М. Абдужабарова,...
Доктор ахборотномаси № 2 (99)—2021
152
93. Rieder G., Einsiedl W, HatzR.A., et al. Comparison of CXC chemokines ENA-78 and interleukin-8 expression in
Helicobacter pylori-associated gastritis // Infection and Immunity. - 2001. - Vol. 69. - P.81-88.
94. Rudnicka K., Wlodarczyk M, Moran A. P., et al. Helicobacter pylori antigens as potential modulators of lympho-
cytes cytotoxic activity // Microbiology and Immunology. - 2012 -Vol. 56. №1. P.62-75.
95. Sasidharan S., Uyub A. M. Prevalence of Helicobacter pylori infection among asymptomatic healthy blood donors
in Northern Peninsular Malaysia // Transaction of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene. - 2009. -
Vol. 103. №4. - P.395-398.
96. Schepp W., Dehne K., Herrmuth H. et al. Identification and functional importance of IL-1 receptors on rat parietal
cells // Am. J. Physiol. – 1998. – Vol. 275. – P. 1094–1105.
97. Sewald X., Jimenez-Soto L., Haas R. PKC-dependent endocytosis of the Helicobacter pylori vacuolating cytotoxin
in primary T lymphocytes // Cell Microbiology. - 2011. - Vol. 13. №3. - P.482-496.
98. Sutherland G.R., Baker, E., Callen, D.F. et al. Interleukin 4 is at 5q31 and interleukin 6 is at 7p15 // Hum. Genet. -
1988. - Vol. 79. - P. 335-337.
99. Taguchi, A. Interleukin-8 promoter polymorphism increases the risk of atrophic gastritis and gastriccancer in Ja-
pan / A. Taguchi, N. Ohmiya, K. Shirai et al.// Cancer Epidemiol.Biomarkers Prev. - 2005. - Vol. 14. - P. 2487-
2493.
100.Tannaes T., Bukholm I.K., Bukholm G. High relative content of lysophospholipids of Helicobacter pylori medi-
ates increased risk for ulcer disease // FEMS Immunology and Medical Microbiology. - 2005. - Vol. 44. - P.17-23.
101.Tarlow J. K., Blakemore A. F., Lennard A. et al. // Hum. Genet. -1993. – Vol. 9. – P.403–404.
102. Wallace J.L., Cucala M., Mugridge K. et al.Secret¬agogue-specific effects of interleukin-1 on gastric acid secre-
tion // Am. J. Physiol. – 1991. – Vol. 261. – P. 559–564.
103. Wilson A. G., Di Giovine F. S., Blakemore A. I., Duff G. W. // Hum. Mol. Genet. – 1992. Vol. 1, N 5. – P. 353.
104. Wilson A.G., Symons J.A., McDowell T.L. et al. Effects of a polymorphism in the human tumor necrosis factor a
promoter on transcription activation // Proc. Natl. Acad. Sci. - 1997. - Vol. 94. - P. 3195-3199.
105.Witkin S.S., Gerber S., Ledger W.J. Influence of interleukin-1 receptor antagonist gene polymorphism on dis-
ease // Clin. Infect. Dis. – 2002. – Vol. 15, Suppl. 1. – P. 204-209.
106. Yin Y.-W., Hua A.-M., Sunb Q.-Q. et al. Association bet-ween interleukin-8 gene 251 T/A polymorphism and
the risk of pep-tic ulcer disease: A meta-analysis // Hum. Immunology. - 2013. - Vol. 74. - P. 125-130.
107. Zhang B-B., Liu X-Z., Sun J. et al. Association between TNFa Gene Polymorphisms and the Risk of Duodenal
Ulcer: A Meta-Analysis // Plos one. - 2013. - Vol. 8. - P. 1-7.
Обзор литературы
