ЎЗБЕКИСТОН РЕСПУБЛИКАСИ ФАНЛАР АКАДЕМИЯСИ
АКАДЕМИК О.С.СОДИҚОВ НОМИДАГИ БИООРГАНИК
КИМЁ ИНСТИТУТИ
Қўлѐзма хуқуқида
УДК 547.46.054
ЮЛДАШЕВ ХАБИБУЛЛА АБДУРАСУЛ ЬЕВИЧ
ГЛИЦИРРИЗИН КИСЛОТАСИ ҲОСИЛАЛАРИНИНГ
СУПРАМОЛЕКУЛЯР КОМПЛЕКСЛАРИ СИНТЕЗИ ҲАМДА
БИОЛОГИК ФАОЛЛИГИ
02.00.10. - Биоорганик кимѐ
Ки мѐ фан лари номзоди
и лмий даража сини олиш уч ун дис сертация
АВТО РЕФЕ Р А Т И
ТОШКЕНТ -2012
2
Диссертация иши Ўзбекистон Республикаси Фанлар Академияси
академик О.С.Содиқов номидаги Биоорганик кимѐ институти Полифеноллар
лабораториясида бажарилган
Илмий раҳбар:
кимѐ фанлари доктори, профессор
Далимов Давранбек Нигманович
Расмий оппонентлар:
кимѐ фанлари доктори
Абдушукуров Анвар Кабирович
кимѐ фанлари номзоди, катта илмий ходим
Мухамедов Носирхон Саидалиевич
Етакчи ташкилот:
Тошкент кимѐ - технология институти
Диссертация
ҳимояси
2012
йил
«____»_______________куни
соат____да ЎзР ФА академик О.С.Содиқов номидаги Биоорганик кимѐ
институти қошидаги Д 015.21.01 Ихтисослашган Кенгаш йиғилишида бўлиб
ўтади. 100125, Тошкент ш., Мирзо Улуғбек кўчаси, 83-уй, телефон: (99871)
262-35-40
Диссертация иши билан ЎзР ФА академик О.С.Содиқов номидаги
Биоорганик кимѐ институти кутубхонасида танишиш мумкин.
Автореферат 2012 йил «_____»_______________ да тарқатилди
Ихтисослашган Кенгаш
илмий котиби,
кимѐ фанлари номзоди
М.Б. Гафуров
3
ДИССЕРТАЦИЯНИНГ УМУМИЙ ТАСНИФИ
Муаммонинг долзарблиги.
Маълумки,
ностероид яллиғланишга қарши
препаратлар (НЯҚП) тиббиѐтда яллиғланиш, ўткир ва сурункали оғриқлар билан
кечувчи турли патологик холатларда ҳамда юрак, қон-томир тизимлари турли
касалликлари, тромботик бузилишлар олдини олиш каби хусусиятлари туфайли
бугунги кунда бошқа синфларга тааллуқли бўлган препаратлардан афзал туради.
Ҳозирда супрамолекуляр кимѐ соҳасининг ривожланиши натижасида сувда
эримайдиган ѐки кам эрийдиган препаратларни сувда эрувчан шаклга ўтказиш,
даволаш самарасини сақлаган ҳолда дозасини камайтириш ҳамда терапевтик
таъсирини узайтириш, заҳарлилиги ва салбий хусусиятларини йўқотиш учун уларнинг
сувда эрувчан моддалар билан супрамолекуляр комплекслари олинмоқда.
Модификатор сифатида сувда эрийдиган полимерлар билан бир қаторда
солюбилизациялаш хусусиятига эга бўлган қуйимолекуляр физиологик фаол табиий
моддалар қўлланилмоқда.
Шундай табиий бирикмалардан бири Ўзбекистон худудида кенг тарқалган
ширинмия ўсимлиги
Glycyrrhiza glabra
илдизидан ажратиб олинадиган 18 -Н-
глицирризин кислотаси (ГК) ва унинг ҳосилалари бўлиб, улар ошқозон-ичак
яраларини, дерматит, нейродерматит, псориаз, бронхиал астма, шамоллаш ва бошқа
касалликларни
даволашда
қўлланилади.
Аммо,
глицирризин
кислотаси
моноаммонийли (ГКМАТ), мононатрийли, монокалийли тузларининг тиббиѐтда
қўлланиб келинаѐтган, қўшимча салбий таъсирга эга бўлган дори препаратлари билан
олинган супрамолекуляр комплекслар деярли ўрганилмаган. Агар ГК ва унинг
ҳосилаларини организмда эндоген интерферонни индукциялаш, ўзида бошқа
моддаларни солюбилизация қила олиш хусусиятига ҳамда яллиғланиш, ошқозон-ичак
яраси, аллергия ва вирусга қарши юқори фаолликка эга эканини ҳисобга олинса, янги
супрамолекуляр комплекслар келажакда юқори самарали, қўшимча салбий таъсири
бўлмаган дори препаратларини яратилишига асос бўлиши мумкин.
Муаммонинг ўрганилганлик даражаси.
Ҳозиргача ГК нинг турли биоген
металлар билан қўш ҳамда нордон тузлари, мураккаб эфирлари, бошқа қатор ҳосилалари
олинган, биологик фаоллиги ўрганилган. ГК нинг комплекс бирикма ҳосил қилиш
хусусияти, унинг тиббиѐтда қўлланиладиган бир қатор дори препаратлари билан
комплексларини олиш, молекуляр капсуллаш самараси ҳисобига уларнинг фаоллигини
ошириш ва даволаш индексини кенгайтириш мақсадида қўлланилган. 18β-Н-ГК ва тузлари
солюбилизациялаш хусусиятига эга бўлгани боис, сувда деярли эримайдиган
гидрокортизон, преднизолон, урацил, нистатин каби дори воситалари ГК ва ГКМАТ
иштирокида сувли эритмага ўтиши, олинган маҳсулотлар НЯҚП ларга хос бўлган салбий
таъсирлардан ҳоли эканлиги таъкидланган.
Бироқ, ГК водород боғлар ҳисобига «меҳмон-мезбон» кўринишидаги клатрат ҳосил
қилиши ва бунда «мезбон» сифатида ГК, «меҳмон» сифатида эса дори воситаси иштирок
этиши эътироф этилса-да, ГКМАТ нинг НЯҚП лар билан супрамолекуляр комплекслари
синтези, тузилиши, уларнинг физик-кимѐвий хусусиятлари ҳамда биологик фаоллиги
тадқиқ этилмаган.
Диссертация ишининг илмий текшириш ишлари режалари билан
боғлиқлиги.
Тадқиқотлар ДИТД 15-15 “Маҳаллий хом ашѐ асосида ульцероген
4
таъсирсиз стероид бўлмаган яллиғланишга қарши самарали препарат яратиш ва ишлаб
чиқиш” (2003-2005 йй), А-10-108 “Маҳаллий хом ашѐ асосида ЎРВИда интраназал
усулда қўлланиладиган стероид бўлмаган яллиғланишга қарши препарат яратиш ва
ишлаб чиқиш” (2006-2008 йй) ва ФА-А12-Т175 «Яллиғланишга қарши ГЛАС
препарати, маҳаллий таъсир қилувчи Глилагин ва қон томири орқали юбориладиган
Лаговин гемостатик препаратларининг дори шакллари технологиясини ишлаб чиқиш
(2009-2011 йй)» лойиҳалари доирасида бажарилган.
Ишнинг мақсади:
ГКМАТ асосида ацетилсалицил кислотаси, унинг
аналоглари ҳамда компонентларининг сувда эрийдиган янги супрамолекуляр
комплексларини синтез қилиш, кам заҳарли, ульцероген таъсирсиз ва кенг
терапевтик таъсирга эга бўлган яллиғланишга қарши стероид табиатига эга
бўлмаган дори воситасини яратишдан иборат.
Тадқиқот вазифалари:
1) ГК ни ширинмия илдизи қуюқ экстрактидан тоза ҳолда ажратиш;
2) ГК нинг моноаммонийли, мононатрийли ва монокалийли тузларининг
ацетилсалицил (АСК), пропионилсалицил (ПСК), бутирилсалицил (БСК), салицил,
бензой кислоталари, бензил спирти ва фенол билан комплексларини синтез қилиш,
уларнинг физик-кимѐвий хусусиятларини ўрганиш;
3) ГКМАТ билан АСК комплексларининг интерферон индукциялаш
фаоллигини аниқлаш;
4) супрамолекуляр комплекс асосида НЯҚП субстанциясини олиш ва
унинг дори шаклларини (таблетка ва назал томчилар) ишлаб чиқиш.
Тадқиқотнинг объекти ва предмети.
Тадқиқот объекти: ГК нинг моно-
аммонийли, мононатрийли ва монокалийли тузлари, БСК, ПСК, АСК, салицил,
бензой кислоталари, фенол, бензил спирти, уларнинг супрамолекуляр комплекслари.
Тадқиқот предмети: супрамолекуляр комплекслар синтези, тузилиши,
интерферон индукциялаш ҳамда яллиғланишга қарши фаоллигини ўрганиш.
Тадқиқот усуллари.
биоорганик ва супрамолекуляр кимѐ усуллари, физик-
кимѐвий (қовушқоқлик) ва физикавий усуллар (оптик спектроскопия).
Ҳимояга олиб чиқилаѐтган асосий ҳолатлар:
1) ГКМАТ асосида АСК, ПСК, БСК, бензой ва салицил кислоталари, бензил
спирти, фенол билан турли нисбатда олинган супрамолекуляр комплекслар синтези
ҳамда уларнинг айрим физик-кимѐвий параметрлари;
2) супрамолекуляр комплексларнинг гидродинамик хусусиятлари;
3) супрамолекуляр комплексларнинг интерферон индукциялаш фаоллиги;
4) супрамолекуляр комплекс субстанцияси (“ГЛАС”) ва дори шаклларига
ВФМ лойиҳалари ва меъѐрий-техник ҳужжатлар.
Илмий
янгилиги.
Биринчи
бор
глицирризин
кислотаси
моноаммонийли,
-калийли,
-натрийли
тузлари
билан
ностероид
яллиғланишга қарши препарат – АСК нинг, ГКМАТ нинг ПСК, БСК,
салицил, бензой кислоталари, бензил спирти ва фенол билан турли
нисбатдаги
супрамолекуляр
комплекслари
олинди.
Олинган
комплексларнинг айрим физик-кимѐвий параметрлари аниқланди.
5
ГКМАТ нинг мицелла ҳосил қилиш критик концентрацияси ҳамда илк
бор унинг айрим комплекслари сувли эритмалари гидродинамик
хусусиятлари ўрганилди.
Биринчи бор ГКМАТ ва унинг айрим комплекслари гель ҳосил қилиш хусуси-
ятини (механизми) ўрганишга ҳаракат қилинди. ГКМАТ билан АСК комплексини
(ГЛАС) сув-этанол муҳитида олиш жараѐнида АСК қисман гидролизга учраб, салицил
кислотасига ўтиши аниқланди ҳамда ушбу гидролиз тезлигини секинлаштириш усули
кўрсатилди.
ГЛАС комплекси α- ва γ- интерферон учун самарали индуктор эканлиги, унинг
интерферон индукциялаш таъсири 12 - 48 соат оралиғида максимал титри 2000 - 8000
бирликгача етиши аниқланди. Клиник олди, умумий ва специфик токсикологияси
ҳамда умумий фармакологисияни ўрганиш бўйича тадқиқотлар жараѐнида янги ГЛАС
препаратининг специфик фаоллигини экссудатив, пролифератив ва альтератив
яллиғланиш каби турли моделларда ўрганилди. Бу препарат каррагенин, формалин,
гистамин, серотонин ва сирка кислота таъсирида чақирилган экссудатив яллиғланишга
қарши яққол таъсирга эга эканлиги кўрсатиб берилди.
ГЛАС препарати АСК дан кучли анальгетик таъсирга эга бўлгани ва ульцероген
таъсири йўқлиги боис маҳаллий хом ашѐ асосида
ностероид яллиғланишга қарши янги
– ГЛАС препаратни ишлаб чиқариш технологияси лойиҳаси яратилди.
Тадқиқот натижаларининг илмий ва амалий аҳамияти.
ГКМАТ билан
тузилиши мантиқан ўзгариб борувчи қатор моддалар - бутирилсалицил,
пропионилсалицил, ацетилсалицил, салицил, бензой кислоталари, бензил спирти ва
фенол билан турли нисбатдаги супрамолекуляр комплекс бирикмалари синтези устида
систематик тадқиқотлар ўтказилди. Комплекс бирикмалар эритмаларининг
гидродинамик хусусиятларини ўрганиш натижасида таркибдаги сувнинг
структурланишига аввал мицелла ҳосил бўлиши, сўнгра псевдополимер тўрларнинг
юзага келиши асосий сабаблиги тахмин этилди.
Илк бор ГК тузлари АСК ҳамда унинг аналоглари гидролизига каталитик
таъсир этиши аниқланди ва унинг назарий таҳмин қилинган механизми таклиф этилди.
ГЛАС препарати ЎРВИ касалликларини даволашда хориждан келтирилаѐтган
бир қатор дори воситалари ўрнини босувчи маҳаллий хом-ашѐ асосида яратилган
юқори самарали дори воситаси бўлиши мумкинлиги кўрсатилди. Ҳозирда ГЛАС
субстанцияси ва дори шаклларига ВФМ, лаборатория ва тажриба-саноат регламенти
лойиҳалари тайѐрланган ва клиник синовлар ўтказишга рухсат олиш учун ЎзР ССВ
Фармакологик қўмитага тақдим этилган.
Олинган
натижаларнинг
амалиѐтга
тадбиқ
этилиши.
ГЛАС
субстанциясини олиш учун ишлаб чиқилган тажриба-саноат регламенти лойиҳаси
асосида 1 кг дан ортиқ субстанция олинган. Унинг турли кўринишидаги дори
шаклларини (0,05 г № 10, 20 таблеткаси ва 0,5 % 10-20 мл назал томчи) олиш учун
тажриба-саноат регламенти лойиҳаси ишлаб чиқилган, 5000 дона таблетка ҳамда 200
флакон назал томчи клиник синовлар ўтказиш учун, Фармакологик қўмитага
топширилган.
ГК ва унинг тузлари супрамолекуляр комплекслари синтези, гель ҳосил қилиш
ва физиологик фаоллиги механизмлари бўйича олинган натижалардан Мирзо
6
Улуғбек номидаги Ўзбекистон Миллий Университети кимѐ факультети I курс
магистрларига 5А 440410 – Биоорганик кимѐ, табиий ва физиологик фаол моддалар
кимѐси мутахассислиги бўйича “Биологик фаол бирикмалар таъсир механизми”
махсус курсини ўқишда фойдаланилмоқда.
Диссертация ишининг муҳокамаси.
Олинган натижалар қуйидаги Халқаро ва
Республика миқѐсида ўтказилган илмий анжуманларда муҳокама қилинган: академик
С.Ю.Юнусов хотирасига бағишланган ѐш олимлар илмий анжумани (Тошкент, 2004),
"Фармацияда таълим, фан ва ишлаб чикаришнинг долзарб муаммолари" (Тошкент,
2005, 2007), «Табиий хом ашѐлар асосида дори воситаларининг олиниши, таҳлили ва
қўлланишдаги ютуқлар» (Тошкент, 2006), «Совершенствование взаимосвязи
образования и науки в XXI веке и актуальные проблемы повышения качества
подготовки высококвалифицированных специалистов» (Чимкент, Казахстан, 2006), 7
th
International Symposium on the Chemistry of Natural Compounds. (Tashkent, 2007), IV
Съезд микробиологов Узбекистана (Ташкент 2008), «Актуальные вопросы
образования, науки и производства в фармации» (Ташкент, 2009), Всероссийская
конференция по органической химии, посвященная 75-летию со дня основания
Института органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН (Москва, Россия, 2009).
Диссертация бўйича нашр қилинган ишлар.
Бажарилган илмий
тадқиқотларнинг асосий натижалари бўйича 6 та мақола ва 12 та маърузалар матни
симпозиум ва конференциялар тўпламларида нашр этилган.
Диссертация хажми ва тузилиши.
Диссертация кириш, адабиѐтлар таҳлили,
олинган натижалар ва уларнинг муҳокамаси, тажриба қисми, хулосалар ва
фойдаланилган адабиѐтлар рўйхатидан иборат. Диссертация матни
_
120 бетда баѐн
этилган бўлиб, 29 та расм, 10 та чизма ва 8 та жадвални ўз ичига олган.
ИШНИНГ АСОСИЙ МАЗМУНИ
Адабиѐтлар шарҳида
ностероид яллиғланишга қарши препаратлар тўғрисида
асосий маълумотлар, уларнинг синфланиши, таъсир механизми, салбий таъсирлари,
глицирризин кислотаси, унинг ҳосилалари, биологик фаоллиги, интерферонлар
индукцияси ва ҳосил бўлиш механизми тўғрисидаги маълумотлар таҳлил этилган.
Олинган натижалар ва уларнинг муҳокамасида
ширинмия илдизининг
қуюқ экстрактидан ажратиб олинган ГК сидан маълум усулда унинг тузларини
олиниши, ГКМАТ нинг физик-кимѐвий хусусиятлари, унинг фенол, бензил спирти,
бензой, салицил, ацетилсалицил, пропионилсалицил ва бутирилсалицил кислоталари
билан супрамолекуляр комплекслари синтези, физик-кимѐвий константалари,
тузилиши, гидродинамик хусусиятлари, комплекс ҳосил бўлиши ҳамда гидролизини
математик моделлаш, ГКМАТ билан АСК комплекси фармакологик фаоллиги, ГЛАС
дори шакллари технологик жараѐнлари, ВФМ лойиҳаси, препаратни анализ
натижалари баѐн этилган.
Тажриба қисмида
бошланғич моддалар ҳамда комплекслар синтези батафсил
ѐритилган.
Иловалар
да комплекслар спектрлари, графиклар, комплексларнинг
фармакологик фаоллигига ва натижаларнинг ўқув жараѐнига тадбиқ этилишига оид
далолатномалар келтирилган.
7
ОЛИНГАН НАТИЖАЛАР ВА УЛАРНИНГ МУҲОКАМАСИ
1. Соф глицирризин кислотасини ажратиб олиш
ГК ни аввалдан маълум услубдан фойдаланилган ҳолда ширинмия
илдизи қуюқ экстрактидан ажратиб олинди. Сўнгги босқичда соф ҳолда
ажратиб олинган кристалл ГК нинг суюқланиш ҳарорати (Т
суюқ.
=222±2
о
С) ва
қутбланган нурни буриш кўрсаткичи ([α]
D
25
= +60±2
о
; с=0,05%; С
2
Н
5
ОН)
адабиѐтларда келтирилган кўрсаткичларига мос келиши, тозалик даражаси
97% (ЮССХ бўйича) экани кўрсатилди (1-расм). Юқоридаги услуб бўйича
соф ГК ажратиб олиш унуми 8-10% ташкил этиши маҳсулотнинг таннархини
ортишига олиб келади. Ушбу муаммони ҳал этиш мақсадида
изланишларимизни тозалик даражаси 97 % ва ҳозирда “Глицирам” савдо белгиси
остида
ишлаб
чиқарилаѐтган ва
тозалик даражаси
75±2%
ташкил
этган
ГКМАТ
субстанцияси
билан солиштир-
ган ҳолда ўрган-
дик.
ГКМАТ
нинг
тозалик
даражаси 75±2%
ва 97±2% бўлган
намуналарини
шартли равишда
ГКМАТ-1 ҳамда
ГКМАТ-2
деб
белгиладик.
1-расм. ГКМАТ нинг юқори самарали суюқлик хроматографияси:
ГКМАТ-1 тозалик даражаси 75±2%, ГКМАТ-2 тозалик даражаси 97±2%
ГКМАТ эритмасида ҳосил бўлувчи мицелляр структуралар ҳамда
уларни барқарорлаштирувчи кучлар табиатини аниқлаш мақсадида, ГКМАТ-1 ва
ГКМАТ-2 эритмалари қовушқоқлигига турли агентлар: мочевина (молекула-
лараро водород боғларини парчаловчи), ксилоза (гидрофоб таъсирлашувни
экранловчи) ва КCl (электролит) ларнинг таъсири ўрганилди.
ГКМАТ-2 эритмаси келтирилган қовушқоқлигининг концентрацияга
боғлиқлиги эгри чизиғида 0,2% концентрацияга мос келувчи нуқтада синиш
кузатилиши (4-расм) айнан шу концентрацияда эритмада структура ўзгариши
бошланганини тасдиқлагани учун олинган супрамолекуляр комплекслар
эритмаларининг гидродинамик хусусиятлари 0,2% ва ундан кичик бўлган
концентрацияларда ўрганилди.
.
8
4-расм.
ГКМАТ-2
сувли
эритмаси
келтирилган қовушқоқлигининг концен-
трацияга боғлиқлиги эгри чизиғи
(МКК ни аниқлаш)
5-расм.
ГКМАТ
сувли
эритмалари
келтирилган қовушқоқлигининг концен-
трацияга боғлиқлиги эгри чизиқлари, 25
о
С
1) ГКМАТ-1; 2) ГКМАТ-2.
ГКМАТ-1 ва ГКМАТ-2 сувли эритмаларининг келтирилган
қовушқоқлигининг концентрацияга боғлиқлиги эгрилари бир-биридан кескин
фарқ қилади (5-расм). ГКМАТ-2 0,2% эритмаси қовушқоқлигининг ГКМАТ-1
айни концентрациядаги эритмаси қовушқоқлигига нисбатан юқори бўлиши
эритмада кенг миқѐсдаги структураланиш жараѐни кечишидан далолат
беради. Аксинча, ГКМАТ-1 учун мицелла ҳосил бўлиши билан борадиган
структураланиш жараѐни эритманинг 0,2% дан кичик концентрацияларда ҳам
кузатилиши унинг таркибидаги йўлдош қўшимчалар орасидаги ўзаро
таъсирланиш натижаси, деган хулосага олиб келади
0,1% ли ГКМАТ нинг 0,1н КCl эритмаси муҳитида келтирилган
қовушқоқликнинг ортиб, оқувчанликнинг йўқолиши ва эритманинг гель ҳолатига
ўтиши К
+
иони эритмадаги глицирризин кислотаси моноаммонийли тузлари
молекуласининг структураланиш жараѐнига таъсир этишидан далолат беради.
0,1 М мочевина эритмасида ГКМАТ-1 қовушқоқлиги кескин пасайиши,
яъни структураланиш жараѐни асосан водород боғлар ҳисобига мицелла ҳосил
бўлиши билан бориши, ГКМАТ-2 молекуласи структураланиш жараѐни нафақат
водород боғлар ҳисобига, балки бошқа таъсирлашувлар (масалан, гидрофоб
таъсир) натижасида вужудга келиши мумкинлигини кўрсатади (6-расм).
6-расм. 0,1 М мочевина муҳитида ГКМАТ
сувли эритмалари келтирилган қовушқоқ-
лигининг концетрацияга боғлиқлик эгри
чизиқлари 1) ГКМАТ-1; 2) ГКМАТ-2.
7-расм. 0,01М ксилоза муҳитида ГКМАТ
сувли эритмалари келтирилган қовушқоқ-
лигининг концетрацияга
боғлиқлик эгри
чизиқлари 1) ГКМАТ-1; 2) ГКМАТ-2.
9
Гидрофоб таъсирланишга таъсир этувчи агент – 0,01 М ксилоза таъсирида
ГКМАТ-2 дан фарқли равишда, ГКМАТ-1 таркибидаги йўлдош моддалар
тизимланиш жараѐнига таъсир этиши, ксилоза эса бу таъсирларни экранлаши
кузатилди (7-расм).
ГКМАТ молекуласининг эритмада структураланиши ҳақидаги тахмин
эритмалар қовушқоқлигига муҳитнинг таъсирини ўрганиш жараѐнида
олинган натижалар орқали ўз исботини топди. ГКМАТ эритмалари
келтирилган қовушқоқлигининг 0,1н NaOH муҳитида концентрацияга
боғлиқлиги графигидан (8-расм) кўриниб турибдики, ГКМАТ-1 эритмаси
қовушқоқлиги ушбу шароитда концентрацияга боғлиқ бўлмаган ҳолда
кескин камайиб боради. Демак, ишқорий муҳитда карбоксилат анионларнинг
ионизацияси сабабли ГКМАТ-1 молекуласи водород боғлар ҳосил қила
олмаслиги мицелляр структуранинг парчаланишига олиб келади. ГКМАТ-2
эритмаси қовушқоқлигининг ишқорий муҳитда олдинда келтирилган
натижаларга
нисбатан
кескин
ўзгармаслиги,
ушбу
молекуланинг
структураланиши барқарорлиги таъминланиши нафақат водород боғлар
ҳисобига, балки кучли гидрофоб таъсирлашув оқибатида ҳам вужудга
келишининг исботидир.
8-расм. 0,1н NaOH (рН=10,3) муҳитида
ГКМАТ сувли эритмалари келтирилган қо-
вушқоқлигининг концентрацияга боғлиқли-
ги эгри чизиқлари 1) ГКМАТ-1; 2) ГКМАТ-2
9-расм. 0,1н НCl (рН=2,9) муҳитида
ГКМАТ эритмалари келтирилган қовуш-
қоқлигининг концентрацияга боғлиқлиги
эгри чизиқлари 1) ГКМАТ-1; 2) ГКМАТ-2
Кислотали шароитда ГКМАТ-2 эритмаси келтирилган қовушқоқлик
эгри чизиғи аномал равишда, яъни концентрация камайиши билан кескин
ортиб бориши кузатилди (9-расм). Фикримизча, ГКМАТ нинг кичик
концентрацияли эритмалари кислотали муҳитда осон гидролизланиб, ГК га
ўтади ва бунинг оқибатида эритма қовушқоқлиги кескин ортади. ГКМАТ-1
нинг кислотали муҳитдаги эритмаси қовушқоқлиги эса сувдаги ва хаттоки,
мочевина эритмасидаги қовушқоқлигидан кам.
Демак, кислотали муҳитда эритмадаги ГКМАТ-1 гидролизга учраб ГК га
ўтмайди, эритма қовушқоқлиги камайишининг сабаби эса, молекула таркибидаги
кислота гуруҳлари карбонил кислородининг протонланиши ва бунинг оқибатида,
С=О ҳамда ОН- гуруҳлари ўзаро водород боғ ҳосил қила олмаслигидир.
2. Супрамолекуляр комплекслар синтези ва уларнинг тузилиши
ГКМАТ ва АСК нинг супрамолекуляр комплексларини олиш ҳамда улар
асосида сувда эрийдиган янги, кам заҳарли, ульцероген таъсирсиз ва кенг
10
терапевтик самарага эга бўлган НЯҚП ни яратиш мақсадида сув-этил спирти ѐки
сув-ацетон муҳитида қуйидаги моддалар синтез қилинди (1-схема).
H
COOH
O
O
O
O
O
COOH
NH
4
OOC
OH
OH
OH
OH
OH
H
COOH
O
O
O
O
O
COOH
NH
4
OOC
OH
OH
OH
OH
OH
R
+ R
n
Бунда R=
n= 1; 2; 4; 9.
OH
;
OH
;
;
;
.
1-схема. Супрамолекуляр комплекслар синтези
Комплекслар синтези унуми ҳамда айрим физик-кимѐвий кўрсаткичлари
1-жадвалда келтирилган.
1-жадвал
ГКМАТ нинг фенол-ацетилсалицил кислотаси қатори бирикмалари билан
олинган супрамолекуляр комплекслари баъзи физик-кимѐвий константалари
№
R
n
Т
суюқ
.
о
С
[α]
D
, (с= 0,5%)
Унум, %
1
COOH
OOCCH
3
1
162±2
+24,5; 50% EtOH
98
2
184±2
+32,8; 50% EtOH
97
4
196±2
+42,2; 50% EtOH
98
9
206±2
+42,8; 50% EtOH
93
2
COOH
OH
1
176±2
+38,2; 0,25% EtOH
98
2
180±2
+33,4; 50% EtOH
95
4
184±2
+28,4; 50% EtOH
97
3
O
C OH
1
176±2
+100,2; 50% EtOH
96
2
188±2
+42,2; 50% EtOH
97
4
196±2
+36,3; 50% EtOH
95
4
C H OH
2
1
65±2
+28,2; 50% EtOH
95
2
132±2
+56,0; 50% EtOH
98
4
160±2
+40,3; 50% EtOH
96
5
OH
1
68±70
+42,0; 50% EtOH
98
2
72±74
+36,0; 50% EtOH
98
4
80±82
+34,0; 50% EtOH
96
6
ПСК
4
184±2
+48,0; 0,25% EtOH
94
7
БСК
4
168±2
+51,0; 0,25% EtOH
95
Барча комплекс бирикмаларнинг суюқланиши углеводлар каби
парчаланиш билан бориши кузатилди. Комплекс бирикмалар метил ва этил
спирти, ацетон, хлороформ каби органик эритувчиларда эримайди. Сувда, спирт-
сув ва ацетон-сув аралашмасида ҳамда ишқор ва ишқорий металларнинг
карбонатлари эритмаларида яхши эрийди.
Комплекслар сувда 1,0 % дан юқори концентрацияда барқарор гель
ҳосил қилади.
C(О)ОН
OСОСН
3
C(О)ОН
OН
C(О)ОН
11
Маълумки, АСК нафақат ишқор ва ишқорий металлар карбонатлари
эритмаларида, балки ҳаво таркибидаги намлик таъсирида ҳам аста-секин
сирка ва салицил кислоталари ҳосил қилиб парчаланади.
Олинган ГКМАТ:АСК комплексининг сув-спиртли эритмаларидаги
гидролизи
ЯМР спектроскопияси усули билан ўрганилганда, АСК
молекуласи қисман гидролизга учраб, рН~ 6,0-8,0 да ҳосил бўлган салицил
кислотаси миқдори 24 соат ичида 15-18% гача етиши, рН~2,0-3,0 да эса АСК
нинг гидролизи 24 соат ичида 5% гача камайиши аниқланди (2-расм):
2-расм. ГКМАТ билан АСК комплексининг сув-спиртли эритмаларидаги
гидролизи ЯМР –спектрлари а) нейтрал муҳитда рН~6,0-8,0,
б) кучли кислотали муҳитда рН~2,0-3,0.
Комплекс таркибида АСК миқдорининг ортиши ушбу кислотанинг ГК
ва унинг тузлари эритмаларида гидролизга учраш жараѐнини икки суткагача
сусайтириши ҳамда ГК ва унинг монокалийли ва мононатрийли тузлари ҳам
АСК ни катта тезликда гидролизга учратиши кузатилди.
Фикримизча, ГКМАТ билан АСК супрамолекуляр комплекси олиш
жараѐнида аммоний гуруҳининг АСК билан ўзаро таъсирлашуви натижасида
карбонил гуруҳининг электрон танқис бўлган углерод атомига ОН-
хужумидан кейин оралиқ анион ҳосил бўлади:
C
O
HO
O
C
CH
3
O
C
O
HO
O
C
CH
3
O
OH
+
NH
4
OH
NH
4
Ушбу реакция қайтмас-
дир, чунки ҳосил бўлган
кислота дарҳол карбок-
силат ионига ўтади ва
натижада реакция муво-
12
C
O
HO
O
C
CH
3
O
OH
-
C
O
HO
OH
NH
4
C
CH
3
O
HO
занати
ўнг
томонга
силжиб, гидролиз жараѐни
охиригача боради. Синтез
қилинган
комплекслар-
нинг ПМР - спектрлари
ГКМАТ билан АСК нинг (1:1) механик аралашмасига нисбатан ўрганилди.
Аралашма спектрида кучсиз майдонда ароматик ҳалқанинг барча (4 та)
протонлари алоҳида кимѐвий силжишга (Н
4
–7,95; Н
3
–7,65; Н
2
–7,40; ва Н
1
–
7,20 м.у.) эга бўлса, ГКМАТ:АСК комплекси спектрида ароматик
протонларнинг силжишларида сезиларли ўзгаришлар кузатилди: Н
4
–7,71;
Н
3
–7,21; Н
2
ва Н
1
сигналлари қўшилиб, маркази 6,70 м.у. да бўлган
мультиплет ҳосил қилди. ГКМАТ нинг ПСК ва БСК билан комплекслари
ПМР
-
спектрлари
ҳам
изоҳланган
спектрга
ўхшаш
бўлиб,
концентрацияларнинг ҳар хиллиги туфайли кимѐвий силжишларда қисман
ўзгариш бор. Кимѐвий силжишларнинг бу даражадаги ўзгаришларни
фақатгина комплекс ҳосил бўлиши билангина изоҳлаш мумкин.
Шундай қилиб, ГК тузларининг (монокалий, -натрий ва –аммоний)
АСК ҳамда бошқа ацилсалицилатлар билан сув-спиртли шароитда молекуляр
комплексларини олишда ацилсалицил кислоталарнинг салицил кислотагача
гидролизланиш жараѐни кучаяди, гидролиз тезлиги реакция муҳити (рН) ва
ацилсалицилатлар концентрациясига боғлиқ.
Cambridge Soft Corporation фирмасининг ChemOffice ва ММ2
дастурлари воситасида ацетилсалицил кислотасининг супрамолекуляр
комплекси оптимал геометрик тузилиши ҳамда комплекс таркибидаги АСК
гидролизи шароити назарий ҳисобланди.
Total Energy: 384.1171 ккалl/моль
Математик моделлаш методи ѐрдамида мезбоннинг икки молекуласи
билан
ацетилсалицил
кислотасининг
битта
молекуласи
орасида
молекулалараро водород боғлар орқали комплекс ҳосил бўлиши ҳисобига
АСК даги мураккаб эфир боғи сусайиши ва натижада меҳмоннинг гидролизи
бошланиши ҳамда бу жараѐнда туз молекуласининг ўзи катализатор
вазифасини бажариши кўрсатилди. АСК молекуласи энергетик жиҳатдан
қулай бўлган ҳолатда (384,1171 ккал/моль) мезбон молекулалари ҳосил
қилган ҳалқа марказида жойлашиши тахмин этилди.
13
Спектроскопик усуллар
ѐрдамида реагентлар билан комплекс
спектридаги фарқлар асосида ўзаро таъсирлашув (гидрофоб, Ван-дер-Ваальс
ва бошқа) ҳамда боғлар ҳақида хулоса чиқариш имкони мавжудлиги боис
олинган комплексларнинг тузилишини таҳлил қилишда уларнинг УБ- ва ИҚ-
спектрлари маълумотларидан ҳам фойдаланилди.
ГКМАТ нинг ИҚ-спектрларини комплекслар спектрлари билан
таққослаганда юзага келган қатор ўзгаришларни кузатиш мумкин ва бу
“меҳмон-мезбон” кўринишдаги комплекс бирикма ҳосил бўлганидан далолат
беради (2- жадвал):
2 -жадвал
Супрамолекуляр комплекслардаги водород боғларнинг табиати
№
Комплекс
нисбат
Водород боғининг табиати
1
ГКМАТ:АСК
1:1
OH
ГКМАТ
···O=C< (карбоксил, мураккаб эфир.)
2
ГКМАТ:АСК
2:1
OH
ГКМАТ
···O=C< (карбоксил, мураккаб эфир.)
3
ГКМАТ:АСК
4:1
(NH
4
)
+
···O=C-OH
АСК
4
ГКМАТ:СК
1:1
(NH
4
)
+
···O=C-OH
СК
5
ГКМАТ:СК
2:1
OH
ГКМАТ
···OH
СК
6
ГКМАТ:БК
2:1
(NH
4
)
+
···O=C-OH
БК
ГКМАТ билан бензой кислотаси комплекси спектрида бензой
кислотаси –СООН гуруҳи ютилиш максимуми (1687 см
-1
) йўқолиши ҳамда
ГКМАТ га тегишли –СООН гуруҳлари ютилиш чизиқлари (1720-1697 см
-1
)
кучсиз майдонга томон қисман силжиши (1703 см
-1
), О=С–С=С– ва
О=СО–NH
4
+
гуруҳларига тегишли ютилиш максимумлари (мос равишда 1657
ва 1650 см
-1
да) қайд этилиши комплекс бирикма ҳосил бўлганини таҳмин
қилиш имконини берди. Комплекс спектрида –С=О···NH
4
+
(1650 см
-1
) ва
–С=О···Н–О–H боғларга хос (1705 см
-1
) янги ютилиш максимумлари
кузатилди.
Меҳмон молекуласи табиати ва компонентлар нисбатининг ўзгариши
ҳосил бўлаѐтган водород боғлар характерига таъсир этади.
Масалан, ГКМАТ билан СК нинг 1:1 нисбатдаги комплекси спектрида
1728 см
-1
да юқори частотали –С=О···Н–О–H боғига, 1660 см
-1
да О=СО–NH
4
+
ва 1643 см
-1
да О=С–С=С – гуруҳларига
хос ютилиш максимумлари қайд
этилиши комплекс ҳосил бўлишида ГКМАТ нинг NH
4
+
катиони ва СК нинг
карбоксил гуруҳи иштирок этаѐтганидан далолат беради.
Аксинча, ушбу моддаларнинг 2:1 нисбатдаги комплекси спектрида
ГКМАТ ҳамда СК нинг озод карбоксил гуруҳлари ютилиш максимумлари
сақланиб, водород боғ ГКМАТ углевод қисмидаги гидроксил гуруҳлари
(3200-3500 см
-1
) ҳамда СК нинг ОН – гуруҳи орасида ҳосил бўлаѐтганидан
далолат беради.
ГКМАТ билан АСК нинг 1:1 моляр нисбатдаги комплекси спектрида
АСК молекуласига хос 1755 см
-1
ва 1693 см
-1
даги ютилиш чизиқларининг
йўқолиши, ГКМАТ даги эркин ва туз ҳосил қилишда қатнашган О=СО–NH
4
+
карбонил гуруҳлари ютилиш максимумлари сақланиб қолиши кузатилди.
Спектрдаги 1720 см
-1
да ютилиш интенсивлиги ортиши ва
1705 см
-1
да янги
ютилиш кузатилиши асосида комплекс бирикма ГКМАТ углевод қисми ОН
14
гуруҳи билан АСК нинг мураккаб эфир ва озод карбоксил С=О гуруҳлари
таъсирлашуви оқибатида юзага келаѐтгани ҳақида хулоса чиқариш мумкин.
ГКМАТ ва АСК нинг 2:1 нисбатдаги комплекси спектрида 1726 см
-1
ва
3250-3500 см
-1
лардаги ютилиш максимумлари интенсивлигининг ортиши
молекулалараро водород боғларнинг юзага келиши билан изоҳланиши
мумкин.
ГКМАТ ва АСК нинг 4:1 нисбатдаги комплекси спектрида АСК
молекуласига хос 1755 см
-1
ва 1693 см
-1
даги ютилиш чизиқлари ўрнига 1723
см
-1
ва 1658 см
-1
лардаги ютилиш максимумлари кузатилиши, бу комплексда
водород боғлар асосан ГКМАТ углевод қисми ОН гуруҳлари, NH
4
+
катиони
ва АСК нинг мураккаб эфир ҳамда карбоксил гуруҳлари (С=О) иштирокида
ҳосил бўлишидан далолат беради.
Хулоса қилиб, комплекслар озод карбоксил ва муракаб эфир ҳосил
қилишда иштирок этган карбоксил гуруҳлари (С=О) ва ГКМАТ нинг (NH
4
+
)
катиони ҳамда туз таркибидаги икки молекула кристаллизацион сув орасидаги
водород боғлар, шунингдек, компонентлараро гидрофоб таъсирлашув боис юзага
келишини таҳмин қилиш мумкин. ГКМАТ билан АСК ҳамда шу қатордаги
моддалар комплекслари ИҚ-спектрлари 3500-3250 см
-1
да ОН – гуруҳига, 1728-
1718 ва 1656 - 1648 см
-1
да агликоннинг туташ карбонилига таалуқли ютилиш
максимумлари билан характерланади. Реагентларнинг ОН ва С=О гуруҳларига
хос ютилиш максимумлари паст частотали сохага 5-20 см
-1
га сурилиши
комплекслар водород боғлар ҳисобига ҳосил бўлаѐтганидан далолат беради.
Комплексларнинг УБ –спектрлари таҳлил қилинганда ГКМАТ:АСК 1:1
ва 2:1 нисбатида 256 нм да ГКМАТ туташ карбонил гуруҳига (О=С–С=С–)
хос ва 239 нм ютилиш максимумлари кузатилди. АСК га характерли 225 нм
ҳамда 300 нм даги ютилиш чизиқларининг йўқолиши комплекс ҳосил
бўлишидан далолат беради. ГКМАТ ва АСК нинг 4:1 нисбатдаги комплекси
спектрида 239 нм ва 300 нм даги ютилиш максимумлари йўқлиги ва 257 нм
да ютилиш максимуми кузатилишидан бу бирикма сиртқи таъсирлардан холи
ва асосан водород боғлар ҳисобига ҳосил бўлиши таҳмин қилинди.
Супрамолекуляр комплекслар таркибидаги «меҳмон» молекулалар
табиати ГКМАТ эритмаларининг гидродинамик хоссаларига сезиларли
таъсир қилади (10-расм). ГКМАТ-2 билан АСК ѐки СК комплексларида
«меҳмон» миқдорининг ортиши эритмалар қовушқоқлигини ортишига олиб
келади. БК молекуляр комплекслари 0,2% ли эритмаларининг қовушқоқлиги
ГКМАТ-2 эритмаси қовушқоқлиги билан бир хил, 0,2% дан кам
концентрацияда молекуляр комплексларнинг қовушқоқлиги ГКМАТ-2
қовушқоқлигидан юқори бўлишининг сабаби «меҳмон» молекуласи ГКМАТ-2
молекуласининг
структурланиш
жараѐнини
кучайтириши
хамда
СК>АСК>БК қаторида қутблиликни ортиши билан мицелла ҳосил қилиш
хоссаси кучайишидир. Комплекслар қовушқоқлигининг ҳароратга боғлиқлигини
ўрганишдан шу нарса кўриндики, паст ҳароратларда (25
0
С) юқори самара
билан водород боғлари ҳосил бўлиши хисобига нисбатан қутблироқ бўлган
15
меҳмон молекулаларида, ҳарорат-
нинг кўтарилиши билан (40
0
С)
ўзаро гидрофоб таъсирлар асосий
роль ўйнайди. Шунинг учун бу
ҳароратда,
СК
ва
АСК
га
қараганда, гидрофоблиги юқори
бўлган БК молекуляр комплекс-
лари нисбатан юқори қовушқоқ-
ликка эга.
Ўзаро гидрофоб таъсирлашувни
экранловчи ксилоза эритмасида
нисбатан
гидрофил
молекула
хисобланадиган СК нинг комплек-
10-расм. Супрамолекуляр комплекс бирикма-
лар сувли эритмалари келтирилган қовушқоқ-
лигининг концентрацияга боғлиқлиги (25
о
С):
1) ГКМАТ-2: СК 2:1; 2) ГКМАТ-2: АСК 4:1;
3) ГКМАТ-2: СК 2:1; 4) ГКМАТ-2: БК 1:1.
си қовушқоқлиги гидрофоб табиатга эга бўлган БК комплексиникидан 3
баравар катта қийматга эгалиги юқоридаги фикрни тасдиқлайди.
Водород боғларини парчаловчи ва гидрофоб ўзаро таъсирни кучайтирувчи
мочевина иштирокида эса юқори қовушқоқлик ГКМАТ нинг БК билан молекуляр
комплекслари эритмаларида кузатилади. Бу эса кучли ўзаро гидрофоб таъсир бор-
лигидан ва БК структурланиш жараѐнига қўшилганидан далолат беради (11-расм).
Ишқорий муҳитда (рН 10,3) ГКМАТ-1 нинг АСК ва СК билан молекуляр
комплекслари эритмаларининг қовушқоқлиги кескин (деярли нолгача) камайишини
(12-расм) мицелляр структураларнинг деярли бутунлай парчаланиши, ГКМАТ
карбоксил гуруҳларининг нейтралланиши ва уларнинг карбоксилат - ион кўринишига
ўтиб, водород боғлар ҳосил қилиш хусусиятини йўқотиши билан тушунтириш мумкин.
11-расм. Супрамолекуляр комплекслар келти-
рилган қовушқоқлигининг 0,01 М мочевина
эритмасида (25
о
С) концентрацияга боғлиқлик
эгрилари 1) ГКМАТ-2: АСК 1:1;
2) ГКМА-2: АСК 4:1; 3) ГКМАТ-2: СК 1:1;
4) ГКМАТ-2: БК 1:1; 5) ГКМАТ-2: БК 2:1.
12-расм. Супрамолекуляр комплекслар
келтирилган
қовушқоқлигининг
0,1н
NaOH (рН-10,3) эритмасида (25
о
С) кон-
центрацияга боғлиқлик эгрилари
1) ГКМАТ-2: АСК 1:1;
2) ГКМАТ-2: АСК 4:1; 3) ГКМАТ-2: СК 2:1;
4) ГКМАТ-2: БК 2:1; 5)ГКМАТ-I: АСК 1:1.
ГКМАТ-2 эритмаларида тизимланишнинг барқарорланиши фақат
водород боғлар ҳисобига эмас, балки ўзаро гидрофоб таъсирлар ҳисобига
бўлиши мумкин деган таҳмин унинг молекуляр комплекслари эритмалари
16
қовушқоқлиги ишқорий муҳитда, айниқса юқори концентрацияда (С=0,2%)
жуда кам пасайиши билан тасдиқланади.
Кислотали муҳитда комплекслар қовушқоқлик эгриларининг аномал
характерга эга бўлиши – яъни, η нинг қиймати концентрация ортиши билан
пасайиши (С=0,05%; 0,025%) ГКМАТ-2 нинг кичик концентрацияларда ГК га
ўтиши билан боғлиқ бўлиши мумкин.
ГКМАТ-2
нинг
моддалар
билан
молекуляр
комплекслари
эритмаларининг қовушқоқлигига К
+
таъсирини ўрганилганда, қовушқоқлик
кескин ошиши маълум бўлди. Бу холат К
+
иони радиусининг ўзаро
гидрофоб-гидрофил таъсир ҳосил қилувчи функционал гуруҳлар орасидаги
масофага яқинлиги сабабли фазовий тўрсимон структураларнинг
барқарорлашуви билан изоҳланиши мумкин. Шунингдек, молекуляр
комплексларнинг 0,1% ва ундан юқори концентрацияли эритмаларида
оқувчанликнинг йўқолиши ва эритмаларнинг гел холатга ўтиши кузатилди.
Демак, БК, СК ва АСК молекулалари комплекс ҳосил қилиш жараѐнида
сувли эритмаларда ГКМАТ ҳосил қилган мицеллалар орасига жойлашади ва
бу жойлашиш вақтида гидрофоб таъсирлашув ва водород боғлар ҳосил
бўлади.
3. Глицирризин кислотаси моноаммонийли тузи ва ацетилсалицил
кислотаси супрамолекуляр комплексининг (ГЛАС) фармакологик
фаоллиги тадқиқи
Маълумки, ўткир яллиғланиш реакциясининг юзага келишида кўп сонли
медиаторлар иштирок этади (гистамин, серотонин, лизосомал ферментлар, иммун
таъсир механизмлари, эркин радикалли жараѐнлар, кининлар, цитокинин ва бошқалар).
Уларнинг ҳосил бўлиши ва босқичма-босқич ажралиб чиқиши яллиғланиш характери
ва жароҳатлаш омили интенсивлиги ҳамда таъсир муддатининг узайишини акс
эттиради. Қайд этилган медиаторлар нисбатининг ўзгариши яллиғланиш жараѐнининг
ўткир ҳолатдан сурункали ҳолатга ўтишига ҳамда тўқима реакцияларида пролифератив
компонентларининг устунлига олиб келади. НЯҚПлар эса, жароҳатловчи омил
характери, фазаси ва жараѐн босқичидан қатъий назар, ҳар қандай турдаги яллиғланиш
реакциясининг тўхташи ѐки секинлашишига олиб келади.
Супрамолекуляр комплекснинг яллиғланишга қарши ва яра битириш фаоллиги
турли флогогенлар таъсирида чақирилган экссудатив яллиғланиш моделида,
пролифератив яллиғланишга ва иммун системасига таъсири ҳамда заҳарлилигини
ўрганиш бўйича клиник олди синовлари ўтказилди.
ГЛАС нинг фармакологик фаоллиги ЎзР ФА академик О.С.Содиқов номидаги
Биоорганик кимѐ институтининг Фармакология лабораторияси ходимлари (б.ф.н.
Выпова Н.Л., Казанцева Д.С.) томонидан ўрганилган (далолатномалар илова қилинади).
ГЛАС комплексининг интерферон индукциялаш
фаоллиги бир неча
усул (перорал, интраназал, ректал усуллари ва қорин бўшлиғига юбориш) ва
дозада (3, 5, 10, 25, 50 и 100 мг/кг) тадқиқ этилди.
Энг юқори интерферон индукциялаш фаоллиги 10 мг/кг дозада кузатилди.
Ректал усулда юборилганда интерферон титри 4096-8192 бир/мл, перорал усулда
17
2048 бир/мл, интраназал усулда 1024-2048 бир/мл, қорин бўшлиғига юборилганда
2048-4096 бир/мл ни ташкил қилди (3-жадвал).
3-жадвал
ГЛАС комплексини турли дозада юборилганда сичқонлар қонида
интерферон тўпланиши динамикаси
ГЛАС комплекси дозаси,
мг/кг
Юборилиш усули
Интерферон фаоллиги
бир/мл
5
Қорин бўшлиғига
1024
10
2048-4096
25
2048
50
1024-2048
5
Перорал
128-256
10
2048
25
2048
50
1024-2048
5
Ректал
2048
10
4096-8192
25
2048
50
1024-2048
5
Интроназал
4
10
1024-2048
25
512
50
256-512
Назорат
(физ. эритма)
Ректал
Интроназал
--
Иммунитетни стимуллаш фаоллиги тимус ва талоқдаги ядро тутувчи
ҳужайралар вазнининг ва ҳайвон қонидаги интерферон титрининг ортиши билан
баҳоланди.
Яллиғланишга қарши фаоллиги
ўткир экссудатив яллиғланиш
моделида каламушларда субплантар усулда юборилган 0,1мл 1% каррагенин, 2%
формалин, 0,5% серотонин, 0,1% гистамин ва 1% сирка кислотасини (1 мл/100 г
ҳайвон оғирлигига нисбатан) қорин бўшлиғига юбориш орқали чақирилган
яллиғланиш моделларида ўрганилди (4-жадвал). ГЛАС (10 ва 25 мг/кг), АСК
(100 мг/кг, ЕД
50
каламушлар учун) ҳамда ГКМАТ (50 мг/кг) каламушларга
флогогенлар юборилишидан 1 соат аввал таъсир эттирилди.
Тадқиқотлар, ГЛАС комплекси каррагенин, формалин, серотонин,
гистамин ва сирка кислотаси ѐрдамида чақирилган экссудатив яллиғланишга
қарши яққол таъсирга эга эканлигини кўрсатди. Комплекс бирикма дастлабки
моддаларга қараганда 2 ва ундан кўп марта кичик дозада АСК (каррагенин ва
сирка перитонити модели) ва ГКМАТ га (гистамин ва серотонин модели) хос
бўлган таъсирларни ўзида мужассам қилган ҳамда мембрана оқсиллари
деструкциясига (формалин модели) ижобий таъсир этди. Фақат каррагенин
модели шишига таъсир этувчи АСКдан фарқли ўлароқ, ГЛАС комплекси ўткир
ҳамда сурункали экссудатив яллиғланиш натижасида юзага келувчи шишларни
30-60%
га йўқотиши кўрсатилди, яъни моддаларнинг фармакологик
хусусиятлари кучайиши - синергизми кузатилди.
18
4-жадвал
ГЛАС комплекси ва АСК нинг антиэкссудатив фаоллиги, терапевтик ва
хавфсизлик индекслари
Доза
Антиэкссудатив фаоллик, %
LД
50
мг/кг
ЕД
50
мг/кг
Тер.инд.
LД
50
/ЕД
50
Кара-
генин
Пере-
тонит
Фор-
малин
Серо-
тонин
Гис-
тамин
ГЛАС /10
50
51
50
40
50
10000
12
833
ГЛАС/ 25
77
77
51
58
72
*
АСК/ 100
50
54
37
32
25
1600
100
16
*
МАСГК/ 50
49
49
50
70
62
10000
50
200
*
- назорат
ГЛАС комплексининг терапевтик индекси (LД
50
/ЕД
50
) ГКМАТ терапевтик
индексидан 4 марта ва АСКдан 52 марта юқори, заҳарлилик кўрсаткичи АСКга
нисбатан 6 марта кам эканлиги аниқланди (4-жадвал).
Комплекснинг тери ярасини (ташқи) битириш фаоллигини ўрганиш бўйича
тадқиқотлар каламушларда ўтказилди. Синалган комплекс яра юзасини
тозаланиш ва битиш вақтини 10 ва 25 мг/кг дозаларда 9-15 кунга қисқартириши
ҳамда бу таъсир дозага боғлиқ бўлиб, доза ортиши билан самарадорлик ортиши
(25 мг/кг дозада - 50%) аниқланди.
Пролифератив яллиғланишга ГЛАС комплекси таъсири ўрганилганда
сурункали яллиғланишнинг “адъювант” моделида унинг пролифератив
яллиғланишга яққол қарши таъсир этиши ҳамда у профилактик ва даволаш
таъсирга эга эканлиги, 10 ва 25 мг/кг дозаларда ГЛАС комплекси пролифератив
таъсири бўйича АСК дан 2 марта устунлиги кўрсатилди.
Клиник олди умумий фармакологик ва токсикологик тадқиқотлари
шуни кўрсатдики,
ГЛАС комплекси:
а) V синфга мансуб кам заҳарли бирикма (сичқон ва каламушларга перорал
ва қорин бўшлиғига юборилганда LD
50
-10 000 мг/кг дан юқори);
б) кумулятив, аллергик ва тери-резорбтив таъсирга эга эмас;
в) ҳар куни бир ѐки кўп марта перорал усулда юборилганда ҳайвонлар
вазни динамикаси ва ҳаракатига, қоннинг периферик кўрсаткичларига, жигар,
буйрак ҳамда бошқа аъзолар, тўқималар патоморфологияси ва функциясига
заҳарли таъсир кўрсатмайди;
г) сурункали юборилганда эритроцитлар гемолизига таъсир этмайди, аммо
кам миқдорда турғун гипокоагуляция чақиради, бу тромбоцитлар агрегацион
фаоллигини сусайиши ва жигарда прокоагулянтлар синтези камайиши ҳисобига
бўлиши мумкин;
д) юрак-қон томир тизимига ва нафас олишга, организм марказий ва
периферик нерв системасига яққол таъсир этмайди.
Шундай қилиб, олиб борилган тадқиқотлар натижалари ГЛАС комплекси
интерферон индукциялаш, яққол антиэкссудатив, яллиғланишга қарши, яра
битириш хусусиятларига эга эканлигини ва шу билан бирга организмга токсик
таъсир этмаслигини кўрсатди.
19
ГЛАС таблеткалари ва назал томчилари олиш технологиялари Тошкент
фармацевтика институти ходимлари фарм.ф.д., профессор Х.М. Юнусова ва
фарм.ф.н. З.Х.Зуфаровалар билан хамкорликда ишлаб чиқилди.
ГЛАС препарати учун меъѐрий -техник хужжатларни ишлаб чиқиш
ГЛАС препарати сифат ва миқдорий анализлари бўйича барча ишлар XI
Давлат Фармакопеяси (I, II т.) талабларига мувофиқ бажарилди.
Субстанция ва дори шаклларининг Фармакопея мақоласини ишлаб
чиқишда уларнинг ташқи белгилари, суюқланиш ҳарорати, оптик фаоллиги ва
эрувчанлиги аниқланди, УБ- ва ИҚ- спектрлари олинди, сифат реакциялари
танланди. Субстанция эритмасининг тиниқлиги, ранги ва рН муҳити, сульфат
золи, хлоридлар ва оғир металлар кўрсаткичлари ўрганилди. Бундан ташқари,
ГЛАС субстанцияси таркибидаги асосий компонентлар ва ѐт моддалар
миқдорини юқори самарали суюқлик хроматографияси (ЮССХ) бўйича аниқлаш
усули ишлаб чиқилди.
Олинган натижаларга асосланиб ГЛАС субстанцияси ва дори шакллари
учун Вақтинчалик фармакопея мақоласи, таблетка (0,05 г) ва интроназал томчи
(0,05%) дори шаклларини олиш технологиялари лойиҳалари ҳамда таблетканинг
тажриба партияси ишлаб чиқилди, клиник синовлар ўтказишга руҳсат олиш учун
ЎзР ССВ нинг ТТ ва ДВСНҚББ га тақдим этилди. ГЛАС субстанциясини олиш
лаборатория регламенти, таблетка ва интроназал томчи дори шаклларини олиш
технологиялари лойиҳалари ишлаб чиқилди.
ХУЛОСАЛАР
1. Глицирризин кислотаси тузларининг 18 та янги супрамолекуляр
комплекслари илк бор синтез қилинди. Комплексларнинг физик-кимѐвий
константалари аниқланди, уларнинг тузилиши ИҚ- ва УБ-спектрлар ѐрдамида
тасдиқланди.
2.
ГКМАТ нинг янги комплекслари «меҳмон» ва «мезбон» моддалар
орасида водород ҳамда гидрофоб боғлар эвазига юзага келиши спектрлар
(ИҚ-, УБ) асосида тасдиқланди.
3. Сув молекулалари структураланиш жараѐни ва эритма
қовушқоқлигига таъсир этувчи кучлар табиатини ўрганиш мақсадида
ГКМАТ-1 (75%) ва ГКМАТ-2 (97%) эритмаларининг (0,2% ва ундан кичик
бўлган концентрацияларда) турли агентлар: мочевина (молекулалараро
водород боғларини парчаловчи), ксилоза (гидрофоб таъсирлашувга таъсир
этувчи) ва КCl (электролит) таъсирида гидродинамикаси ўрганилганда,
эритмаларда структураланиш жараѐни нафақат водород боғлар ҳисобига,
балки кучли гидрофоб таъсирлашув оқибатида ҳам вужудга келиши
мумкинлиги аниқланди.
4. ГКМАТ нинг молекуляр комплекслари эритмаларининг (0,2% ва
ундан кичик бўлган концентрацияларда)
гидродинамик хоссалари
ўрганилганда:
20
-
меҳмон моддаси ГКМАТ-2 молекуласининг структурланиш
жараѐнини
кучайтириши
натижасида
молекуляр
комплексларнинг
қовушқоқлиги юқори бўлиши хамда СК>АСК>БК қаторида қутблиликни
ортиши билан мицелла ҳосил қилиш хоссаси кучайиши;
- БК, СК ва АСК молекулалари комплекс ҳосил қилиш жараѐнида
ГКМАТ нинг сувли эритмаларда ҳосил қилган мицеллалари орасига
жойлашиши ва бу жойлашиш вақтида гидрофоб таъсирлашув ва водород
боғлар ҳосил бўлиши;
- баъзи комплексларда (ГКМАТ-1:АСК 1:1; ГКМАТ-2:СК 2:1) ишқорий
муҳитда (рН 10,3) мицелляр структураларнинг деярли бутунлай парчаланиши;
- ГКМАТ карбоксил гуруҳларининг нейтралланиши натижасида
молекула водород боғлар ҳосил қилиш хусусиятини йўқолиши;
- кучли электролит таъсирида комплекслар эритмаларида оқувчанлик
йўқолиши ва эритмалар гел холатга ўтиши аниқланди.
5. ГК билан АСК нинг 2:1 нисбатдаги супрамолекуляр комплекси
геометрияси математик моделлаш орқали ҳисоб-китоб қилинди, комплекс
таркибидаги АСК нинг ГК таъсиридаги гидролизи жараѐнининг энергетик
жиҳатдан қулай бўлган назарий механизми ҳамда ГЛАС супрамолекуляр
комплекс таркибидаги АСК нинг гидролизига туз молекуласининг ўзи
каталитик таъсир этиши мумкинлиги кўрсатилди.
6. Фармакологик тадқиқотлар натижасида янги олинган ГКМАТ:АСК
комплекси (ГЛАС) интерферон индукциялаш, яққол антиэкссудатив,
яллиғланишга қарши, яра битириш хусусиятларига эга эканлигини ва шу
билан бирга организмга токсик таъсир этмаслиги, ГЛАС нинг терапевтик
индекси (LД
50
/ЕД
50
) ГКМАТ индексидан 4 марта, АСК дан 52 марта
юқорилиги, заҳарлилик кўрсаткичи АСК га нисбатан 6 марта камлиги, 10 ва
25мг/кг дозаларда ушбу комплекс пролифератив таъсири бўйича АСК дан 2
марта устунлиги илк бор аниқланди.
7. ГЛАС субстанцияси ва дори шакллари учун Вақтинчалик
фармокопея мақоласи, таблетка (0,05 г) ва интроназал томчи (0,05%) дори
шаклларини олиш технологиялари лойиҳалари хамда таблетканинг тажриба
партияси ишлаб чиқилди, клиник синовлар ўтказишга рухсат олиш учун ЎзР
ССВ нинг ТТ ва ДВСНҚББ га тақдим этилди.
Диссертация мавзуси бўйича чоп этилган
илмий ишлар рўйҳати
1. Musaev U.N., Dalimov D.N., Mukhamediyev M.G., Abdushukurova S.,
Yuldashev Кh.А., Matchanov O.D., Levkovich M.G., Abdullaev N.D. Some
physicochemical properties of derivatives of monoammoniac salt of glycyrhysinic
acid with various pharmaceuticals // International workshop on biotechnology
commercialization and security. Scientific materials. Tashkent. October 14-17,
2003. P 80.
2. Юлдашев Х.А., Абдушукурова С.Э., Выпова Н.Л., Гафуров М.Б.
Противовоспалительная
активность
супрамолекулярных
комплексов
21
некоторых производных глицирризиновой кислоты с ацетилсалициловой
кислотой // Академик С.Ю.Юнусов хотирасига бағишланган ѐш олимлар
илмий анжумани. Тошкент. ЎМКИ. 2004 й. 18-19 март. Б.65.
3. Юлдашев Х.А., Подольская О.Г., Гафуров М.Б., Матчанов О.Д.
Фасхутдинов М., Абдушукурова С.А. К гидролизу ацилсалицилатов в
водных растворах солей глицирризиновой кислоты // Академик С.Ю.Юнусов
хотирасига бағишланган ѐш олимлар илмий анжумани. Тошкент. ЎМКИ.
2005. 18-19 март. Б.36.
4. Юлдашев Х.А., Гафуров М.Б., Выпова Н.Л., Атхамова С.К.,
Далимов Д.Н. Стандартизация субстанции нового нестероидного
противовоспалительного средства-ГЛАС // "Фармацияда таълим, фан ва
ишлаб чиқаришнинг долзарб муаммолари" Маърузалар тўплами. Тошкент.
Тош. Фарм. Институти. 2005 й. 18-19 октябр. Б.137.
5. Юлдашев Х.А., Гафуров М.Б., Абдушукурова С.Э., Выпова Н.Л.,
Далимов Д.Н. Биологическая активность комплексов β-глицирризиновой
кислоты с ацетилсалициловой кислотой // "Фармацияда таълим, фан ва
ишлаб чиқаришнинг долзарб муаммолари". Маърузалар тўпл. Тошкент. Тош.
Фарм. Институти. 2005 й. 18-19 октябр. Б.179.
6. Далимов Д.Н., Юлдашев Х.А., Гафуров М.Б., Подольская О.Г.,
Камаев Ф.Г., Левкович М.Г., Абдуллаев Н.Д. Гидролиз ацетилсалициловой
кислоты в водно-спиртовых растворах глицирризиновой кислоты и ее
производных // Труды международной научно-методической конференции
«Совершенствование взаимосвязи образования и науки XXI веке и
актуальные
проблемы
повышения
качества
подготовки
высококвалифицированных специалистов». Чимкент. 2006 г. 17-18 март. Т.
I. С 340-343.
7. Юлдашев Х.А., Гафуров М.Б., Выпова Н.Л., Юнусова Х.М.,
Зуфарова З.Х., Далимов Д.Н. Изучение влияния различных концентраций
препарата ГЛАС на экссудативное воспаление у крыс при интраназальном
введении // «Табиий хом ашѐлар асосида дори воситаларининг олиниши,
таҳлили ва қўлланишдаги ютуқлар» Маърузалар тўплами. Тошкент. Тош.
Фарм. Институти. 2006 й. 9-10 октябр. Б.223.
8. Выпова Н.Л., Далимов Д.Н., Юлдашев Х.А., Гафуров М.Б., Юнусова
Х.М., Зуфарова З.Х. Исследование влияния препарата ГЛАС на
пролиферативное воспаление в сравнении с АСК и МАСГК // Ўзбекистон
фармацевтик хабарномаси. 2007. №2. Б.37-39.
9. Зуфарова З.Х., Юнусова Х.М., Юлдашев Х.А. ГЛАС бурун
томчилари сифат кўрсаткичларини ўрганиш // "Фармацияда таълим, фан ва
ишлаб чиқариш интеграцияси" Илмий-амалий анжуман материаллари
Тошкент. Тош. Фарм. Институти. 2007 й. 17-19 октябр. Б.48.
10. Выпова Н.Л., Юлдашев Х.А., Зуфарова З.Х., Гафуров М.Б.,
Далимов Д.Н., Юнусова Х.М. Влияние 0,5% раствора препарата ГЛАС на
иммунную систему крыс при интраназальном применении // "Фармацияда
22
таълим, фан ва ишлаб чикариш интеграцияси" Илмий-амалий анжуман
материаллари. Тошкент. Тош. Фарм. Институти. 2007 й. 17-19 октябр. Б.273.
11. Dalimov D.N., Mirzaahmedov Sh.Ya., Tromontano E., Ibragimov B.T.,
Talipov S., Gdaniek M., Tykarska E., Abdullaev N.D., Levkovich M.G., Gafurov
M.B., Matchanov O.D., Yuldashev H.A. Glycyrrhizic acid supramolecular
complexes and their biological activity // 7
th
International Symposium on the
Chemistry of Natural Compounds. Tashkent. 2007. Oktober 16-18. P.20-21.
12. Выпова Н.Л., Далимов Д.Н., Юлдашев Х.А., Гафуров М.Б.,
Юнусова
Х.М.,
Зуфарова
З.Х.
Сравнительное
исследование
противовоспалительного действия
препарата
ГЛАС, АСК
и МАСГК на
модели экссудативного воспаления вызванного различными флогогенами//
Фармацевтический журнал. №1. 2008. С.63-67.
13. Выпова Н.Л., Далимов Д.Н., Юлдашев Х.А., Гафуров М.Б.,
Матчанов О.Д. Влияние препарата ГЛАС на вес и количество ядросодер-
жащих клеток тимуса и селезѐнки // IV Съезд микробиологов Узбекистана.
Тезисы докладов. Ташкент. 2008 г. 9-10 октября. С.25-26.
14. Далимов Д.Н., Выпова Н.Л., Юлдашев Х.А., Гафуров М.Б.,
Юнусова Х.М., Зуфарова З.Х. Влияние препарата ГЛАС на альтеративное
воспаление в сравнении с АСК и моноаммониевой солью глицирризиновой
кислоты // Фармацевтический журнал №1. 2009. С.56-59.
15. Выпова Н.Л., Далимов Д.Н., Юлдашев Х.А., Гафуров М.Б.,
Матчанов
О.Д.
Анальгетическое
действие
нестероидного
противовоспалительного препарата ГЛАС // «Актуальные вопросы
образования, науки и производства в фармации». Материалы научно-
практической конференции. Ташкент. 2009. С.296.
16. Далимов Д.Н., Матчанов А.Д., Гафуров М.Б., Юлдашев Х.А.,
Ниязимбетова Д., Выпова Н.Л. Новые лекарственные средства на основе
моноаммониевой соли глицирризиновой кислоты // Всероссийская
конференция по органической химии, посвященная 75-летию со дня
основания Института органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН.
Сборник тезисов докладов 25-30 октября 2009. С.271.
17. Юлдашев Х.А., Хаитбаев А.Х., Далимов Д.Н. Математическое
моделирование гидролиза ацетилсалициловой кислоты в супрамолекулярном
комплексе глицирризиновой кислоты с ацетилсалициловой кислотой // ЎзМУ
хабарлари. 2010 й. №4. С.170-175.
18. Юлдашев Х.А., Мухамедиев М.Г., Далимов Д.Н., Гафуров М.Б.,
Михальчик Т.А. Синтез молекулярных комплексов моноаммониевой соли
глицирризиновой кислоты с бензойной и салициловой кислотами и
исследование вязкости их водных растворов // Кимѐ ва кимѐ технологияси.
2011. №1. Б.24-26.
23
Кимѐ фанлари номзоди илмий даражасига талабгор Юлдашев
Хабибулла
Абдурасульевичнинг
02.00.10
–
Биоорганик
кимѐ
ихтисослиги
бўйича
“Глицирризин
кислотаси
ҳосилаларининг
супрамолекуляр комплекслари синтези ҳамда биологик фаоллиги”
мавзусидаги диссертациясининг
Р Е З Ю М Е С И
Таянч сўзлар:
Глицирризин кислота, глицирризин кислотасининг
моноаммонийли тузи, ацетилсалицил кислота, супрамолекуляр комплекс,
ностероид яллиғланишга қарши препарат, қовушқоқлик, вақтинчалик
фармакопея мақоласи.
Тадқиқот объектлари:
18 -Н-глицирризин кислотаси ва унинг
тузлари, БСК, ПСК, АСК, салицил, бензой кислоталари, фенол, бензил
спирти, уларнинг супрамолекуляр комплекслари.
Ишнинг мақсади:
ГКМАТ ва АСК нинг супрамолекуляр
комплексларини олиш ва улар асосида сувда эрийдиган янги, кам заҳарли,
ульцероген таъсирсиз ва кенг терапевтик самарага эга бўлган НЯҚП ни
яратиш.
Тадқиқот
усуллари:
биоорганик,
супрамолекуляр
кимѐ,
хроматографик, физик-кимѐвий (қовушқоқлик), физикавий усуллар (оптик
спектроскопия).
Олинган натижалар ва уларнинг янгилиги:
Илк бор ГК
моноаммонийли, монокалийли, мононатрийли тузлари билан АСК нинг,
ГКМАТ нинг БСК, ПСК, СК, БК, бензил спирти ва фенол билан турли
нисбатдаги супрамолекуляр комплекслари олинди. ГКМАТ ва унинг айрим
комплекслари сувли эритмаларининг гидродинамик хусусиятлари ўрганилди.
ГКМАТ ва АСК комплексини (ГЛАС) сув-этанол муҳитида олиш жараѐнида
АСК қисман гидролизга учраб, СК га ўтиши аниқланди.
ГЛАС комплекси юқори α- ва γ- интерферон индукциялаш фаоллигига
эга бўлиб, унинг максимал титри 12-48 соат мобайнида 2000 - 8000 бирликка
етиши аниқланди. ГЛАСнинг яллиғланишга қарши яққол таъсирга эга
эканлиги ҳамда ульцероген таъсири йўқлиги кўрсатилди.
Амалий аҳамияти:
Маҳаллий хом-ашѐ асосида юқори самарали янги
ностероид табиатига эга бўлган яллиғланишга қарши дори воситаси
яратилди.
Татбиқ этиш даражаси ва иқтисодий самарадорлиги:
ГЛАС
субстанциясини олиш учун лаборатория регламенти лойиҳаси асосида 1,0 кг
субстанция олинган. Унинг турли дори шаклларини (0,05г № 10, 20
таблеткаси ва 0,5% 10-20 мл назал томчи) олиш учун тажриба-саноат
регламенти лойиҳаси ишлаб чиқилган. ГЛАС препаратига оид барча МТХ
лойиҳалари ЎзР ССВ ФҚ
га тақдим этилган.
Қўллаш соҳаси:
биоорганик кимѐ, фармацевтика, тиббиѐт.
24
Р Е З Ю М Е
диссертации Юлдашева Хабибуллы Абдурасульевича на тему «Синтез
супрамолекулярных комплексов производных глицирризиновой кислоты и их
биологическая активность» на соискание ученой степени кандидата химических
наук по специальности 02.00.10 – Биоорганическая химия.
Ключевые слова:
Глицирризиновая кислота, моноаммониевая соль
глицирризиновой кислоты, ацетилсалициловая кислота, супрамолекулярный
комплекс, нестероидный противовоспалительный препарат, вязкость,
временная фармакопейная статья.
Объекты исследования:
18 -Н глицирризиновая кислота и еѐ соли,
БСК, ПСК, АСК, салициловая и бензойная кислоты, бензиловый спирт,
фенол и их супрамолекулярные комплексы.
Цель
работы:
Получение
нового
водорастворимого
супрамолекулярного, комплекса на основе МАСГК с АСК и создание на его
основе малотоксичного НПВП обладающего широким терапевтическим
действием не проявляющего ульцерогенного действия.
Методы
исследования:
Методы
биоорганической
и
супрамолекулярной
химии,
хроматографические,
физико-химические
(вискозиметрия) и физические (оптическая спектроскопия).
Полученные результаты и их новизна:
Впервые получены
супрамолекулярные комплексы на основе моноаммониевой, мононатриевой,
монокалиевой солей ГК с АСК; МАСГК с ПСК, БСК, СК, бензойной
кислотой, бензиловым спиртом и фенолом в различных соотношениях.
Изучены гидродинамические свойства водных растворов МАСГК и еѐ
некоторых супрамолекулярных комплексов. Установлено что при получении
супрамолекулярных комплексов МАСГК и АСК (ГЛАС) в водно-спиртовых
растворах происходит частичный гидролиз АСК до СК.
Показано, что супрамолекулярный комплекс ГЛАС обладает высокой
α- и γ- интерферониндуцирующей активностью, которая проявляется через
12-48 часов и максимальные титры доходят до 2000-8000 ед. Показано, что
ГЛАС обладает выраженным противовоспалительным эффектом и не
проявляет ульцерогенного действия.
Практическая значимость:
На основе местного сырья создано новое
эффективное, нестероидной природы противовоспалительное лекарственное
средство.
Степень
внедрения
и
экономическая
значимость:
По
разработанному проекту лабораторного регламента получен 1,0 кг
субстанции
ГЛАС.
Разработаны
проекты
опытно-промышленных
регламентов лекарственных форм (таблетки 0,05 г № 10, 20 и назальные
капли 0,5 % 10-20 мл) ГЛАС. Проекты НТД на препарат ГЛАС переданы в
ФК МЗ РУз.
Область применения:
биоорганическая химия, фармацевтика,
медицина.
25
R E S U M E
thesis of Yuldashev Habibulla Abdurasulevich on scientific degree competition of
candidate of chemistry, on speciality 02.00.10 - Bioorganic chemistry. Subject: "Synthesis
of supramolecular complexes of glycyrrhizic acid derivatives and their biological activity".
Key words:
glycyrrhiziс acid, mono ammonium salt of the glycyrrhiziс
acid, acetylsalicylic acid, supramolecular complex, non-steroidal anti-
inflammatory drug, viscosity, temporary pharmaceutical article.
Objects of research:
18b-H glycyrrhizin acid and its salts, BSA, PSA,
ASA, salicylic acid and benzoic acids, benzyl alcohol, phenol, and their
supramolecular complexes.
Purpose of work:
Creating a water-soluble, low-toxic of NSAIDs on the
basis of supramolecular complexes of MASGA with ASA, with a wide therapeutic
effect and non-ulcerogenic action.
Methods
of
research:
Bioorganic,
supramolecular
chemistry,
chromatographic, physical and chemical (viscosimetry) and physical (optical
spectroscopy).
The results obtained and their novelty:
For the first time were obtained on
the base of mono ammonium, monosodium, mono potassium derivatives of the
glycyrrhiziс acid with ASA, and supramolecular complexes of MASGA with
PSA, BSA, SA, benzoic acid, benzyl alcohol and phenol at different ratios.
Hydrodynamic properties of water solutions of the MASGA and some its
supramolecular complexes were studied. During obtaining of supramolecular
complexes of MASGA with ASA (GLAS) in water-alcohol solution it is observed
partial hydrolysis of ASA until to the SA.
Supramolecular complex of GLAS has high α-and γ-interferon activities,
and its maximal titer during 12-48 hours reached to 2000-8000 units. It is shown
that GLAS has anti-inflammatory activity and has not ulcerogenic action.
Practical value
Created new preparate on the base of local row material
could be highly effective medicinal drug.
The degree of implementation and economic effectivity:
According to the
developed experimental production regulations a 1.0 kg of GLAS substance is
obtained. Pilot industrial regulations for medicinal forms of GLAS drugs are
developed (0.05 g tablets № 10, 20, and 0.5% 10-20 ml nasal drops). Normative
and technical documents are transferred to the Pharmaceutical Committee of the
Ministry of Health of the Republic of Uzbekistan.
Field of applications:
bioorganic chemistry, pharmaceutics and medicine.
