Оптимизация технологий производства алкалоидов из растительного сырья

Актуальность и востребованность темы диссертации. В настоящее время доля лекарственных средств, получаемых из растительного сырья, составляет более 40% от количества лекарственных средств, используемых в медицинской практике. Основная часть лекарственных препаратов на основе природных соединений создается из биологически активных веществ, выделенных из растительного сырья - алкалоидов, флавоноидов, экдистероидов, белков, гликозидов, эфирных масел, высокомолекулярных углеводов и др. В фармацевтической промышленности основная часть лекарственных средств, получаемых из алкалоидсодержащего растительного сырья, производится по технологии, разработанной на основе изучения физико-химических свойств действующего вещества создаваемого лекарственного средства. Это приводит к некоторому неудобству для производителей субстанции. На фармацевтических заводах технологическая линия, производящая одну субстанцию в течение года, может простаивать некоторое время из-за невозможности переориентации технологической линии для производства другой субстанции. В частности, на Чимкентском химикофармацевтическом заводе линия по производству глауцина работает 3-4 мес., цитизина 5-6 мес., Ташкентский химико-фармацевтический завод по жидкостно-жидкостной технологии производил субстанцию галантамина гидробромида 3-4 мес., в Институте химии растительных веществ по жидкостно-жидкостной технологии субстанция дезоксипеганина гидрохлорида выпускалась 5-6 мес., в остальное время эти технологические линии простаивали. Естественно, это снижало их производительность, которую можно было повысить при возможном производстве на этой технологической линии другой субстанции. Для этого необходимо было создать унифицированные технологии производства существующих и новых субстанций лекарственных средств.
Еще одной важной проблемой фармацевтической промышленности нашей страны, которую необходимо решить, является создание новых лекарственных препаратов на основе местного растительного сырья, не уступающих импортным, и внедрение их в медицинскую практику. Несмотря на большие достижения фармацевтической промышленности республики, до сих пор предприятия, производящие готовые лекарственные формы препаратов, работают с использованием импортных субстанций и полупродуктов.
Из изложенного выше следует, что актуальной задачей современной фармацевтической промышленности является создание из растительного сырья новых лекарственных средств на основе алкалоидов, разработка технологий производства их субстанций, усовершенствование существующих технологий и унифицирование технологий их производства.
Данная исследовательская работа по разработке технологии производства биологически активных субстанций из растительного сырья направлена на развитие фармацевтической отрасли республики в соответствии с Постановлениями Кабинета Министров Республики Узбекистан №283 от 14 августа 1996 г. «О мерах по государственной поддержки развития медицинской и фармацевтической промышленности в Республике Узбекистан» и Президента Республики Узбекистан №ПП-731 от 19 ноября 2007 г. «О программе модернизации предприятий фармацевтической отрасли, техническом и технологическом переоснащении до 2011 года».
Целью исследования является создание унифицированной технологии производства субстанции лекарственных препаратов и биореактивов на основе (дитерпеновых, изохинолиновых, индольных, пирролизидиновых, и стероидных классов) алкалоидов различной силы основности.
Научная новизна исследования заключается в следующем.
Впервые определена сила основности (рНб.р.) 11 дитерпеновых, изохинолиновых, индольных, пирролизидиновых и стероидных алкалоидов (протопин рНб.р.=3,6; ликорин рНб.р.=7,5; галантамин рНб.р.=5,8; гелиотрин рНб.Р=7,3; бикукулин рНб.р.=3,2; d-P-гидрастин рНбР=2,2; аконитин рНб.р.=3,6; донаксин рНбр=6,2; империалин рНбр=4,8; лаппаконитин рНбр=3,4; N-дезацетиллаппаконитин рНб.р.=3,7) для использования этого показателя при изучении гетерофазных процессов при их производстве;
Впервые установлено, что все 11 изученных алкалоидов в виде солей, независимо от их силы основности, хорошо растворяются в водном растворе спирта при концентрации 75-85% с максимальным растворением их в 55%-ном спирте и обосновано, что этот показатель может служить основой для создания унифицированной технологии производства алкалоидов.
Экспериментально установлено, что независимо от химического строения из растительного сырья можно селективно извлекать алкалоиды 75-85%-ным раствором этилового спирта с наименьшим содержанием других экстрактивных веществ.
Оптимизацией методом математического планирования экспериментов найдены оптимальные условия процесса экстракции растительного сырья.
Впервые, используя в качестве экстрагента 75-85%-ный раствор этилового спирта, разработана унифицированная промышленная технология производства семи лекарственных препаратов и шести биореактивов на основе дитерпеновых, изохинолиновых, индольных, пирролизидиновых, стероидных алкалоидов.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
1. Впервые определена сила основности (рНб р) 11 алкалоидов: лаппаконитина, N-дезацетиллаппаконитина, гелиотрина, бикукулина, d-P-гидрастина, ликорина, галантамина, аконитина, протопина, донаксина, империалина и установлено, что два алкалоида - бикукулин и d-P-гидрастин -являются слабоосновными; семь алкалоидов - лаппаконитин, N-дезацетил-лаппаконитин, галантамин, аконитин, протопин, донаксин, империалин -алкалоидами средней силы основности; два алкалоида - гелиотрин и ликорин -являются сильными основаниями.
2. Впервые установлено, что подавляющее большинство изученных алкалоидов в виде солей, независимо от силы основности, хорошо растворяются в системе спирт-вода с максимальным растворением при 55% объемных. Экспериментально установлено, что для селективного извлечения алкалоидов из растительного сырья рационально использовать растворы этилового спирта крепостью 75-85% объемных.
3. Разработана промышленная технология производства субстанции лекарственных препаратов и биореактивов - протопина гидрохлорида, ликорина гидрохлорида, галантамина гидробромида, аллапинина, аклезина, аксаритмина, антиаритмина, гелиотрина, бикукулина, б-|3-гидрастина, аконитина, донаксина, империалина, с использованием в качестве экстрагента 75-85%-ных растворов этилового спирта.
4. Разработана экономически выгодная и экологически безопасная технология производства субстанции аллапинина из корневищ с корнями борца белоустого и борца северного, позволяющая исключить из технологических циклов использование таких токсичных веществ, как серная кислота, метанол и хлороформ.
5. Разработана технология производства субстанции нового лекарственного средства антиаритмина, обладающей антиаритмическим действием, из отходов промышленного производства субстанции аллапинина.
6. На созданные лекарственные препараты и биореактивы разработана соответствующая нормативно-техническая документация - опытнопромышленные или промышленные регламенты, фармакопейные статьи на растительное сырье, субстанцию и готовые лекарственные формы, технические условия на биореактивы.
7. Технология алкалоидов методом водно-спиртовой экстракции растительного сырья внедрена в производство на ОП ИХРВ АН РУз и по ней налажен серийный выпуск субстанций пяти лекарственных препаратов (протопина гидрохлорида, ликорина гидрохлорида, аллапинина, аклезина, галантамина гидробромида) и шести биореактивов (гелиотрина, бикукулина, d-Р-гидрастина, аконитина, донаксина и империалина). Объем производства указанных выше препаратов и биореактивов полностью обеспечивает потребность нашей страны и позволяет экспортировать их за рубеж (РФ, Франция).
8. На технологической линии по производству алкалоидов, созданной на базе ОП ИХРВ АН РУз, наработаны достаточные количества субстанций препаратов аксаритмина и антиаритмина для фармакологических, токсикологических и клинических испытаний и разработки лекарственных форм препаратов.
9. Разработана технология производства алкалоидов способом экстракции растительного сырья водой, слабыми растворами минеральных или органических кислот с последующей ультрафильтрацией. Технология апробирована при производстве субстанций аллапинина, галантамина гидробомида, ликорина гидрохлорида и биореактива аконитина. Установлено, что ультрафильтрацией можно удалить из экстракта высокомолекулярные поверхностно-активные вещества с молекулярной массой более 10000 (белки, пектины, полисахариды, липиды и другие), благодаря этому предотвратить образование эмульсий и повысить выход целевых продуктов. Получены стабильные образцы указанных выше препаратов.