Маматкулов Б.Б., Шоикрамов Ш.Ш. 2014. Ne 4 (17) Doktor axborotnomasi, Samarqand
Вестник врача, Самарканд
22
I
КОМБИНИРОВАННОЕ ЛЕЧЕНИЯ НЕФРОТИЧЕСКОГО СИНДРОМА У ДЕТЕЙ.
Маматкулов Б.Б., Шоикрамов Ш.Ш., Хакимов Д.П., Ахматалиева М. А.,Сафаров З.Ф.
___________________ Ташкентский
Педиатрический
Медицинский
Институт
_____________________
Цель исследования: Оценить эффективность циклоспорина А(ЦсА)в сочетании с мофетил-
микофеналатом у детей с фокально- сегментарным гломерулосклерозом (ФСГС).
Материалы и методы: Дети получали Циклоспорин А в средной дозе 4-5мг/кг в сочетании с
преднизалоном 1,5 мг/кг/48ч. Этим методом лечили 13 детей с ФСГС. Для индукции ремиссии всем
детям проводилось терапия с микофеналат-мофетилом в дозе до 2.0 гр /в сутке. ________________
Результаты исследования: Через 6 месяцев терапии у 5 больных была константировано полная
клиника - лабораторная ремиссия, частичная ремиссия у 3 больных, уменьшение активности у 2
больных, сохранение активности у 3 больных. Через 12 месяцев после комбинированной терапии полная
ремиссия была отмечена у
7
детей, частичная у 3 больных, уменьшение активности 2 больного,
отсутствие эффекта от терапии у 2 больных. Таким образом в 84,6% случаев ФСГС отмечено
достижение полной или частичной клинико-лабораторной ремиссии через год после комбинированной
терпиии ЦсА и микофеналат- мофетилом.
Заболеваемость первичным нефротическим синдромом (НС)
составляет 2-13 случаев на 10 000 детей в возрасте до 12 лет [1].
Постоянное увеличение числа нефротических больных, резистентное
на стероидное терапии и прогрессирующих до стадии терминальной
почечной недостаточности (ТПН) убеждает в необходимости
включения проблемы НС в список приоритетных исследование в
нефрологии. Не отвечающие на стероидную терапию дети относятся
к группе со смешанной гистологической картиной, одним из которых
является фокально-сегментарный гломерулосклероз (ФСГС) [3,5].
Характерным морфологическим признакам ФСГС является наличие
в части клубочков (очаговое поражение) очагов мезенгиального
склероза [7[. По данным разных авторов, ФГС выявляется у 30-50%
детей со стероид резистентном нефротическим синдромом (СРНС)
[11, 14] Учитывая развитие стероидной резистентности при ФСГС у
детей с нефротическим сидромом многие авторы в своих
исследованиях отражают недостаточную эффективность стероидной
терапии, что приводило к развитию признаков почечной
недостаточности [18].
Общеизвестно, что большинство пациентов с нефротическим
синдромом, в основе которого лежит БМИ, хорошо реагируют (до
98% пациентов) на терапию преднизолоном длительностью 4-6
недель [20]. На практике сложилось известное положение об
эффективности стероидной терапии при нефротическом синдроме, т
е. подразумевали БМИ при наличии отчетливого положительного
ответа на первоначальное лечение детей преднизолоном в течении 4-
6 недель. При этом нефробиопсню рекомендовали только тем детям,
у которых отмечалась стероидная резистентность. Сообщения из
многих стран об увеличении частоты случаев ФСГС привело к
пересмотру
имеющихся
показаний
к
нефробиопсии
при
нефротическом синдроме у детей. Поэтому развитие возможных
клинических признаков ФСГС (гипертензия, гематурия, тяжелая
протеинурия и почечная недостаточность) для детских нефрологов
является основанием для проведения нефробиопсии [21,22,23].
Включение кортикостероидов в комплексную терапию
драматически изменило степень летальности при нефротическом
синдроме у детей в пользу уменьшения (24). Глюкокортикоиды
применяются в лечении почти всех морфологических вариантов
нефротического синдрома у детей
[25]. Только у 10% детей с
нефротическим
синдромом
развивается
резистентность
к
стероидной терапии, которая в 50%
случаях приводит к развитию
хронической
е
почечной
недостаточности [2].
При исследовании Masahiro
Hiraoka et al более 80% детей при
дебюте нефротического синдрома
хорошо реагировали на стероидную
терапию, проведенной по схеме
ISKDC [26]. Соболева М.К [27]
отмечала
хороший
ответ
к
стероидам у 82% пациентов, а
стероидную зависимость - у 14%, а
стероидную резистентность у - 4%.
Sajid Bhatti et al при исследовании
200
пациентов
обнаружили
чувствительность к стероидам в 70%
случаев,
стероидную
резистентность - в 15% [28]. Хотя
преднизолон считается основным
препаратом
для
лечения
нефротического синдрома, среди
нефрологов мира до сих пор нет
единогласия по выбору адекватного
режима стероидной терапии для
больных
с
нефротическим
синдромом
Резистентные
к
стероидам дети составляет самую
сложную для нефрологов группу
больных [29]. А у 80% резистентных
к стероидам больных отмечались
только частичные ремиссии или
вообще не
Маматкулов Б.Б., Шоикрамов Ш.Ш. 2014. № 4 (17)
Doktor axborotnomasi, SamarqandlI
Вестник врача, Самарканд
23
подтверждение резистентности к
стероидам всем 48 детям было
поддержания ремиссии. К концу
третьего года в основной группе 16
больных (54,4%) находились в
состоянии полной ремиссии.
Частота ремиссии среди
больных контрольной группы была
значительно ниже в сравнении с
основной группой. В контрольной
группе к концу первого года лечения
ремиссию достигли только 8 (24.2%)
больных (7 больных с БМИ, и 1 с
МПГН). Во втором году 2 больных с
МПГН достигли ремиссии и к концу
третьего года 10 больных (30.6%)
находились в состоянии полной
ремиссии.
Состояние ремиссии в группе
исследования и контроля к концу
третьего года в ериоде Зх летного
наблюдения показано в таблицах 1 и
2.
_
Результаты лечения резистентного
стероидам нефротического синдромав
контрольной группе короткими
курсами преднизолона и пероральных
цитостатиков показывает
эффективность их при лечении
гистологических вариантов
как МПГН и ФСГС.
Маматкулов Б.Б., Шоикрамов Ш.Ш. 2014. № 4 (17)
разработке
стандартного протокола лечения этого состояния.
Цель:
Оценить эффективность циклоспорина А(ЦсА)в
сочетании с мофетил-микофеналатом у детей с фокально-
сегментарным гломерулосклерозом (ФСГС).
Материалы и методы
Исследование проведено в отделении детской нефрологии
Ташкентской медицинской академии 2011-2013 гг и детское
соматическое отделения РНЦЭМП. 175 детей поступивших в
отделение с дебютом нефротического синдрома получили
преднизолон внутрь в дозе 2мг/кг/ сутки в каждый день в течении
12 недель с последующим приемом 40мг/48 часов в течение 6
недель. В 48 случаев был отмечено резистентность к стероидной
терапии (сохранение активности, протеинурия более 1гр/сутки,
гипопротеинемия и сохранение клинических признаков НС). После
Количество больных основной
группы достигших ремиссии к
концу 1 года лечения составляло 15
(45,4%) (9 больных с БМИ, и 6 с
МПГН), у этих детей до конца
третьего рецидивов года наблюдения
нефротического
синдрома не наблюдалось. К концу
второго года в основной группе
один больной с ФСГС достиг
ремиссии, но этому ребенку было
рекомендовано
прием
преднизолона в дозе 0,5мг/кг через
день во втором и третьем году для
проведена
пункционная
нефробиопсия
для
определения
морфологической картины и выбора терапии. Полученные
биоптаты после фиксации и препарирования были осмотрены под
световым микроскопом (изготовление препаратов и микроскопия
производилась в Республиканском Патологоанатомическом
Центре). По результатам нефробиопсии у 13 детей отмечалось
картина ФСГС и все они были включены в группы исследования.
Средний возраст детей составил 8,3 лет. По клиническим и
лабораторным показателям сравнивали результаты лечения.
Нефротический синдром диагностировали при наличии
генерализованного отёка, альбумина сыворотки <25г/л, холестерин
сыворотки > 5,7 ммоль/л и протеинурия более 3+ при определении
методом. Критериями ремиссии являлось отсутствие белка в моче
или 1+ по методу «dipstick» в сочетании другими клинико-
лабораторными симптомами улучшения. Пульс терапию
метилпреднизолоном в дозе 30мг/кг/в сутки проводили ежедневно
в течение Здней. Дети основной группы принимали преднизолон
внутрь в дозе 1 мг/кг через день в течение одного года.
У детей обеих групп проводили наблюдение с целью контроля
белка в моче, артериального давления, анализов крови, функции
почек и наличие инфекций, также регистрировали время начала и
длительность ремиссии. У всех детей креатинин, альбумин и
холестерин сыворотки, скорость клубочковой фильтрации
определяли начале и конце первого, второго и третьего года
наблюдения. Дети контрольной группы в первом месяце лечения
получили метилпреднизолон, 30мг/кг/в сутки ежедневно в течение
5 дней, преднизолон внутрь применяли 1 мг/кг в сутки ежедневно
в течении 4 недель, с последующим снижением дозы в течении 8
недель и отменой приема В контрольной группе для
цитостатической терапии был применен Циклоспорин и
микофеналат мофетил.
Результаты и обсуждение:
Результаты проведенных биопсий у детей основной группы
показали следующее: болезнь минимальных изменений (БМИ)
определили у И детей (22,9%), мезангио-пролиферативный
гломерулонефрит (МПГН) у 12 (24,9%) и ФСГС - у 5 детей (10,4%).
В контрольной группе БМИ определили у 7 детей (14,4%), МПГН
у - 6 (12,2%) и ФСГС - у 7детей (14.4%). Результаты нефробиопсий
показывает, что частота гистологических вариантов при
резистентном к стероидам нефротическом синдроме не
отличаются в основной и контрольной группах исследования.
Маматкулов Б.Б., Шоикрамов Ш.Ш. 2014. № 4 (17)
Doktor axborotnomasi, SamarqandlI
Вестник врача, Самарканд
24
группы детей с ФСГС [18], а в
нашем
исследовании
частота
ремиссии превалирует у детей с
БМИ.
Полученные
результаты
позволяет
нам
судить,
что
правильно выбранная стероидная и
цитостатическая
терапия
для
лечения резистентного стероидам
нефротического синдрома у детей
имеет
огромное
значение
на
дальнейшее течение заболевания.
Преимуществами приема
преднизолона длительно через день
являются меньшая частота
рецидивов, торможение развития
ФСГС
и
почечной
недостаточности. Назначение
короткого курса преднизолона при
резистентной
стероидам
нефротического синдрома имеет
недостатки как большая частота
рецидивов, высокий риск развития
Всем детям Циклоспорин А назначали под постоянным контролем
уровня в сыворотке крови данного препарата. Дозу микофеналата
мофетила поддерживали под контролем нейрофилов
В
нашем
исследовании
при
резистентном стероидам ,
2)
Комбинированное
нефротическом синдроме гистологические варианты как БМИ и применение циклоспорина и МПГН
встречались одинаковой частотой (35.3%). В нашем мофетила микофеналата имеет исследовании случаи
ФСГС были больше (29.4%) по сравнению положительный эффект у больных
исследовании встречались также чаще, чем описано в литературе 3) Учитывая неполноценную (14). Эти
случаи гипертензии, гематурии и почечной эффективность стероидной и недостаточности были выявлены
во время дебюта нефротического цитостатической терапии при синдрома. лечении ФСГС, для лечения
По данным результатов исследования проведенная Bajpai et данного состояния нужно al. [18] частота
ремиссии после проведенного лечения с рассматривать других активных циклофосфамидом и
преднизолоном при БМИ было меньше чем у .методов терапии.
Г истологическа я
картина(N)
Ремиссии
Частые
рецидивы
Хроническая почечная
недостаточность
ФСГС (5)
1
3
1
БМИ (11)
8
2
1
МПГН (12)
5
5
2
Г истологнческ ая
картина (N)
Ремиссии
Частые
рецидивы
Хроническая почечная
недостаточ кость
ФСГС (7)
5
1
1
БМИ (7)
5
1
1
МПГН (6)
5
1
0
ФСГ и почечной недостаточности.
Таким образом, из полученных
результатов
можно
сделать
следующие выводы:
крови.
По данным ISKDC у 80% детей с нефротическим синдромом
дебют заболевания отмечалось в возрасте 6 лет, а ФСГС в 8 лет [13].
Однако в нашем исследовании средний возраст детей с ФСГС
составил 4,34 лет. Полученный нами этот результат совпадает с
данными литературы о росте ФСГС у детей младшего возраста.
1) Мы отмечали более высокую
частоту
развития
резистентной
стероидам
нефротического синдрома (27.8%)
которое встречалось в нашем
исследовании.
результатами других исследований Случаи гипертензии (23.5%), с резистентной стероидам гематурии
(20.6%) и почечной недостаточности (11.8%) в нашем нефротическом синдромом.
Таблица 1
Результаты лечения к концу 3-года в соответствии
гистологической картиной почки в основной группе
исследования.
Таблица 2
Результаты лечения к концу 3-года в соответствии
гистологической картины почки в контрольной группе
исследования.
Маматкулов Б.Б., Шоикрамов Ш.Ш. 2014. № 4 (17)
Doktor axborotnomasi, SamarqandlI
Вестник врача, Самарканд
25
ЛИТЕРАТУРА
1.
Ponticelli С, Passerim Р. Treatment of nephrotic syndrome associated with primary glomerulonephritis.
Kidney Int 1994; 46: 595-604.
2.
International Study of Kidney Disease in Children. The primary nephrotic syndrome in children.
Identification of patients with minimal change neprotic syndrome from initial response to prednisone. J Pediatr
1981,98: 561-564.
3.
Yorgin PD, Krasher J, Ali-Uzri AY. Pulse methylprednisolone preatment of idiopathic steroid- resistant
nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol 2001; 16: 245-250.
4.
Mendoza SA, Reznik VM, Griswold WR, Krensky AM, Yorgin PD, Tune BM. Treatment steroid
resistant focal segmental glomerulosclrosis with pulse methylpredni- solone and ankylating agents. Pediatr Nephrol
1990; 4: 303-307.
5.
Tune BM, Kirpekar R, Sibley RK, Reznik VM, Griswold WR, Mendoza SA. Intravenous
methylprednisolone and oral ankylating agent therapy of prednisone-resistant pediatric focal segmental
glomeruloclerosis: A long-term follow-up. Clin Nephrol. 1995; 43: 84-88.
6.
Han P, Bagga A, Jindal N, Srivastava RN. Treatment of focal glomerulosclerosis with ulse steroids and
oral cyclophosphamide. Pediatr Nephrol 2001; 16: 901-905.
7.
Gulati S, Kher V. Intravenous pulse cyclophosphamide - a new regime for steroid resistant focal
segmental glomerulosclerosis. Indian Pediatr 2000, 37: 141-148.
8.
Vecsei AK, Muller T, Schratzberger EC, Kircher K, Regele H, Arbeiter K, et al. Plasmapheresis- induced
remission in other- wise therapy-resistant FSGS. Pediatr Nephrol 2001; 16: 898-900.
9.
Niaudet P for French Society of Pediatric Nephrology Treatment of childhood steroid resistant idiopathic
nephrosis with a combination of cyclosporine and prednisolone.
J Pediatr 1994; 125: 981-986.
10.
Lieberman KV, Tejani A. A randomized double-blind placebo-controlled
trial of
cyclosporine in steroid-resistant idiopathic focal segmental glomerulosclerosis
in children. J Am Soc
Nephrol 1996; 7: 56-63
11.
Goonasekera CD, Koziell AB, Hulton SA, Dillon MJ. Vincristine and focal segmental sclerosis: Do we
need a multicentre trial? PediatrNephroll 998; 12: 284-289.
12.
Schweda F, Liebl R, Riegger GA, Kramer BK.
Tacrolimus treatment for steroid and cyclo- sporin resistant minimal-change nephrotic syndrome. Nephrol
Dial Transplant 1997; 12: 2433-2435.
13.
ISKDC. Nephrotic syndrome in children, prediction of histopathology from clinical and laboratory
characteristics at time of diagnosis. Kidney Int 1978; 13: 159-165.
14 White RH, Glasgow EF, Mills RJ. Clinicopathological study of nephrotic syndrome in childhood. Lancet
1970; 27: 1353-1359.
15.
Rennert WP, Kala UK, Jacobs D, Goetsch S, Verhaart S. Pulse cyclophosphamide for steroid- resistant
focal and segmental glomerulosclerosis. Pediatr Nephrol 1999; 13: 113-116.
16.
Adhikari M, Bhimma R, Coovadia HM. Intensive pulse therapies for focal glomerulosclerosis in South
African children. Pediatr Nephrol 1997; 11: 423-428.
17.
Elhence R, Gulati S, Kher V, Gupta A, Sharma RK. Intravenous pulse cyclophosphamide -A new regime
for steroid-resistant minimal change nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol 1994; 8: 1-3.
18.
Bajpai A, Bagga A, Hari P, Dinda A, Srivastava RN. Intravenous cyclophosphamide in steroid-resistant
nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol, 2003; 18: 351-356.
19.
Loreto Gesualdo. The Italian Experience of the National Registry of Renal Biopsies. Kidney
International, Vol. 66 (2004), pp. 890-894
20.
Russel Chesney: The changing face of childhood nephrotic syndrome. Kidney International, Vol. 66
(2004), pp. 1294-1302
21.
Ingulli E, Tejani A: Racial differences in the incidence and renal outcome of idiopathic focal segmental
glomerulosclerosis in children. Pediatr Nephrol 5: 393 - 397, 1991
22.
Bonilla - Felix M, Parra C, Dajani T: Changing patterns in the histopathology of idiopathic nephrotic
syndrome in children Kidney Int 55: 1885-1890, 1999
23.
Gulati S, Sharma AP, Sharma RK, et al: Do current recommendations for kidney biopsy in nephrotic
syndrome need modifications? Pediatr Nephrol 17: 404-408, 2002
24.
Addis T: Glomerular Nephritis: Diagnosis and Treatment, New York, McMillan, 1950
25.
Koide K, Sano M: Glucocorticoid therapy in renal diseases - its indication and therapeutic schedule.
Маматкулов Б.Б., Шоикрамов Ш.Ш. 2014. № 4 (17)
Doktor axborotnomasi, SamarqandlI
Вестник врача, Самарканд
26
Nippon Rinsho 1994 Mar; 52(3): 728-733
26.
Masahiro Hiraoka, MD, Hirokazu Tsukahara, MD, Kousaku Matsubara, MD, Masahito Tsurasawa, MD:
A Randomized Study of Two Long Course Prednisolone Regimens for Nephotic Syndrome in Children. American
Journal of Kidney Diseases, Vol 41, No 6 ( June), 2003: pp 1155-1162
27 M.K. Соболева и соавт: Особенности нефротического синдрома у детей. Нефрология и диализ. Т.5,
№3, 2003, с 330
28.
Sajid Bhatti et al: Response to immunosuppressive drugs in steroid resistant nephrotic syndrome in
children. J Am Soc Nephrol 13: 678a, 2002
29.
Korbet SM: Primary focal segmental glomerulosclerosis, in Therapy in Nephrology and Hypertension,
edited by Brady HR, Wilcox CS, London, Saunders, 2003, pp 223-236
30.
Filler G: Treatment of nephrotic syndrome in children and controlled trials. Nephrol Dial Transplant
18(suppl 16): vi75-vi78, 2003
