Synthesis and chemical transformation of pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-ones

ЎЗБЕКИСТОН МИЛЛИЙ УНИВЕРСИТЕТИ ҲУЗУРИДАГИ

ИЛМИЙ ДАРАЖАЛАР БЕРУВЧИ

DSc27.06.2017.K.01.03

РАҚАМЛИ ИЛМИЙ КЕНГАШ

ЎСИМЛИК МОДДАЛАРИ КИМЁСИ ИНСТИТУТИ

ХОДЖАНИЯЗОВ ХАМИД УТКИРОВИЧ

ПИРИДО[2,3-d]ПИРИМИДИН-4-ОНЛАР СИНТЕЗИ

ВА КИМЁВИЙ ЎЗГАРИШЛАРИ

02.00.03 – Органик кимѐ

КИМЁ ФАНЛАРИ ДОКТОРИ (DSc)

ДИССЕРТАЦИЯСИ АВТОРЕФЕРАТИ

Илмий кенгаш раиси, к.ф.д., проф. _____________________

Х.Т. Шарипов

Илмий кенгаш котиби, к.ф.д.

______________________ Д.А. Гафурова

Илмий маслаҳатчи, т.ф.д., проф. _____________________

Ш.Ш. Сагдуллаев

Диссертант

_____________ Х.У. Ходжаниязов

Тошкент – 2018

2

УЎТ: 547.853.3:547.859

Фан доктори (DSc) диссертацияси автореферати мундарижаси

Оглавление автореферата диссертации доктора наук (DSc)

Contents of the dissertation of doctor of science (DSc)

Ходжаниязов Хамид Уткирович

Пиридо[2,3-d]пиримидин-4-онлар синтези
ва кимѐвий ўзгаришлари...........................…….................................

3

Ходжаниязов Хамид Уткирович

Синтез и химические превращения
пиридо[2,3-d]пиримидин-4-онов.......................................................

29

Khodjaniyazov Khamid Utkirovich

Synthesis and chemical transformation of
pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-ones….…...................................................

55

Эълон қилинган ишлар рўйхати
Список опубликованных работ
List of published works.........................................................................

59

3

ЎЗБЕКИСТОН МИЛЛИЙ УНИВЕРСИТЕТИ ҲУЗУРИДАГИ

ИЛМИЙ ДАРАЖАЛАР БЕРУВЧИ

DSc27.06.2017.K.01.03

РАҚАМЛИ ИЛМИЙ КЕНГАШ

ЎСИМЛИК МОДДАЛАРИ КИМЁСИ ИНСТИТУТИ

ХОДЖАНИЯЗОВ ХАМИД УТКИРОВИЧ

ПИРИДО[2,3-d]ПИРИМИДИН-4-ОНЛАР СИНТЕЗИ

ВА КИМЁВИЙ ЎЗГАРИШЛАРИ

02.00.03 – Органик кимѐ

КИМЁ ФАНЛАРИ ДОКТОРИ (DSc)

ДИССЕРТАЦИЯСИ АВТОРЕФЕРАТИ

Тошкент – 2018

4

Фан доктори (DSc) диссертацияси

мавзуси Ўзбекистон Республикаси Вазирлар

Маҳкамаси ҳузуридаги Олий аттестация комиссиясида В2017.2.DSc./К30 рақам
билан рўйхатга олинган.

Диссертация Ўсимлик моддалари кимѐси институтида бажарилган.
Диссертация автореферати учта тилда (ўзбек, рус, инглиз (резюме)) Илмий кенгаш

веб-саҳифаси

(ik-kimyo.nuu.uz)

ва

«ZiyoNET»

Ахборот

таълим

порталида

(www.ziyonet.uz

)

жойлаштирилган.

Илмий маслаҳатчи

:

Сагдуллаев Шамансур Шахсаидович

техника фанлари доктори, профессор

Расмий оппонентлар:

Абдушукуров Анвар Кабирович

кимѐ фанлари доктори, профессор

Азизов Умархон Мухтарович

кимѐ фанлари доктори, профессор

Матчанов Алимжон Давлатбоевич

кимѐ фанлари доктори

Етакчи ташкилот:

Тошкент фармацевтика институти

Диссертация

ҳимояси

Ўзбекистон

Миллий

университети

ҳузуридаги

DSc27.06.2017.K.01.03 рақамли Илмий кенгашнинг 2018 йил «_____»________________ соат
______ даги мажлисида бўлиб ўтади. (Манзил 100174, Тошкент, Университет кўчаси, 4-уй.
Тел:(99871)227-12-24, факс(99824)246-53-21; 246-02-24. e-mail: chem0102@mail.ru).

Диссертацияси билан Ўзбекистон Миллий университетининг Ахборот-ресурс марказида

танишиш мумкин (______ рақами билан рўйхатга олинган). (Манзил 100174, Тошкент,
Университет кўчаси, 4-уй. Тел:(99871)227-12-24, факс (99824)246-53-21; 246-02-24. e-mail:
nauka@nuu.uz).

Диссертация автореферати 2018 йил «______» _________________ куни тарқатилди.

(2018 йил «_____» ______________ даги _____ рақамли реестр баѐнномаси).

Х.Т. Шарипов

Илмий даражалар берувчи илмий

кенгаш раиси к.ф.д., профессор

Д.А. Гафурова

Илмий даражалар берувчи

илмий кенгаш илмий котиби к.ф.д.

И.А. Абдугафуров

Илмий даражалар берувчи илмий

кенгаш қошидаги илмий семинар

раиси ўринбосари к.ф.д.

5

КИРИШ

(фан доктори (DSc) диссертацияси аннотацияси)

Диссертация мавзусининг долзарблиги ва зарурати.

Бугунги кунда

саноатнинг жадал ривожланиши учун назарий билимларни амалиѐтга
кенгроқ тадбиқ этиш, юқори технологияларни қўллаш тобора долзарб
масалага айланмоқда. Нефт-газ маҳсулотларини қайта ишлаш, қишлоқ
хўжалиги

ва

фармацевтика

соҳаларида

ишлатилаѐтган

кимѐвий

маҳсулотларни тайѐрлашда органик синтез катта аҳамиятга эга. Азотли
гетероциклик бирикма ҳисобланган пиримидинлар табиий бирикмаларга
тузилиш жиҳатидан ўхшаш бўлиб, биологик фаолликларининг юқорилиги,
қўлланиш соҳаларининг кенглиги сабабли синтетик органик кимѐда ушбу
йўналишдаги тадқиқотларни мақсади ривожлантиришни тақозо этади.

Жаҳонда пиридо[2,3-d]пиримидиннинг юқори физиологик фаол янги

ҳосилаларини синтез қилиш ва улар асосида замонавий дори воситалари
яратиш долзарб вазифалардан ҳисобланади. Маълумки, бугунги кунда
ишлатилаѐтган саратонга қарши воситалар зарарли ўсмаларни йўқотиш
баробарида соғлом ҳужайраларни ҳам зарарлантиради. Дунѐнинг етакчи
олимлари томонидан пиридо[2,3-d]пиримидинлар вакили бўлган юқори
танлаб таъсир этувчи саратонга қарши палбоциклиб препарати,
антибактериал таъсирга эга пипемид ва пиромид кислоталари ишлаб
чиқилган.

Мамлакатимизда дори воситаларини яратишни ривожлантириш

йўналишида илмий изланишларни юқори даражада ташкил этиш ва миллий
фармацевтика бозорини сифатли дори воситалари билан таъминлаш
борасида кенг қамровли чора-тадбирлар амалга оширилди. Бу борада
жумладан, янги дори воситаларини синтез қилиш усулларини ишлаб чиқиш,
уларнинг тузилишини аниқлаш, улар асосида янги биологик фаол
моддаларни яратиш ва улардан фойдаланишда сезиларли натижаларга
эришилди.

Шу билан бирга маҳаллий хом ашѐлар асосида импорт ўрнини

босувчи дори воситаларининг бирламчи маҳсулотларини олиш ва улар
асосида фармацевтика саноати учун янги маҳсулотларни ишлаб чиқиш
талаб этилмоқда

. Ўзбекистон Республикасини янада ривожлантириш

бўйича Ҳаракатлар стратегиясида

1

«фармацевтика саноатини янада

ривожлантириш, аҳоли ва тиббиѐт муассасаларининг арзон, сифатли дори
воситалари билан таъминланишини яхшилаш» вазифалари белгилаб
берилган. Бу борада, пиридо[2,3-d]-пиримидинларнинг таркибида турли
функционал гуруҳлар ва асимметрик марказ сақлаган янги ҳосилаларини
синтез қилиш, уларнинг тузилишидаги ўзига хосликларни аниқлашда
соҳанинг дунѐ миқѐсидаги тадқиқотлар билан рақобатлаша оладиган юқори
технологияли ускуналарини қўллашга қаратилган илмий-тадқиқотлар

1

Ўзбекистон Респудликаси Президентининг 2017 йил 7 февралдаги ПФ-4947-сон

«Ўзбекистон Республикасини янада ривожлантириш бўйича Харакатлар стратегияси
тўғрисида»ги Фармони.

6

асосида янги биологик фаол моддаларни яратиш муҳим масалалардан бири
ҳисобланади.

Ўзбекистон Республикаси Президентининг 2006 йил 14 июлдаги

ПҚ-416-сон «Маҳаллий дори-дармон ва тиббиѐт буюмлари ишлаб
чиқарувчиларни қўллаб-қувватлаш чора-тадбирлари тўғрисида»ги ва 2010
йил 15 декабрдаги ПҚ-1442-сон «2011-2015 йилларда Ўзбекистон
Республикаси саноатини ривожлантиришнинг устувор йўналишлари
тўғрисида»ги, 2016 йил 31 октябрда қабул қилинган ПҚ-2647-сон «Аҳолини
дори-дармон воситалари ва тиббиѐт буюмлари билан таъминлашни янада
яхшилашга доир чора-тадбирлар тўғрисида»ги ва 2017 йил 7 февралдаги
ПФ-4947-сон

«2017-2021

йилларда

Ўзбекистон

Республикасини

ривожлантиришнинг бешта устувор йўналиши бўйича Ҳаракатлар
стратегиясида»ги Фармонида ҳамда мазкур фаолиятга тегишли бошқа
меъѐрий-ҳуқуқий ҳужжатларда белгиланган вазифаларни амалга оширишга
ушбу диссертация тадқиқоти муайян даражада хизмат қилади.

Тадқиқотнинг республика фан ва технологиялари ривожланиши-

нинг устувор йўналишларига мослиги.

Мазкур тадқиқот республика фан

ва технологиялар ривожланишининг VII. Кимѐ технологиялари ва
нанотехнологиялар устувор йўналишига мувофиқ бажарилган.

Диссертациянинг мавзуси бўйича хорижий илмий-тадқиқотлар

шарҳи.

Пиридо[2,3-d]пиримидинлар синтези, кимѐвий ўзгаришлари ва

уларнинг ишлатилишига йўналтирилган илмий изланишлар жаҳоннинг
етакчи илмий марказлари ва олий таълим муассасалари, жумладан, Graduate
School of Science, Tokyo university (Япония), Graduate School of
Pharmaceutical Sciences, The University of Tokushima (Япония), Faculty of
Pharmaceutical Sciences, Hokkaido University (Япония), Institut de Chimie
Organique et Analytique, Universite d’Orleans (Франция), The Scripps Research
Institute-Florida campus, Iowa State university (АҚШ), Institute of
Pharmaceutical Sciences, Panjab University (Ҳиндистон), Medicinal Chemistry
Department, Faculty of Pharmacy, Assiut University (Миср), Department of
Chemistry and Key Laboratory of Biotechnology for Medicinal Plants, Xuzhou
Normal University (Хитой), Н.Д. Зелинский номли Органик кимѐ институти
(Россия), Нозик органик кимѐ институти (Арманистон), Ўсимлик моддалари
кимѐси (Ўзбекистон) институтида олиб борилмоқда.
Пиридо[2,3-d]пиримидинларнинг турли функционал гуруҳлар сақлаган янги
ҳосилалари синтезига оид жаҳонда олиб борилган тадқиқотлар натижасида
қатор, жумладан, қуйидаги илмий натижалар олинган: молекула таркибига
морфолин фрагменти киритилиб саратонга қарши фаоллик намоѐн қилувчи
бирикмалар олинган (Université d’Orléans, Франция); гепатит С вируси
репликациясини ингибирловчи пиридо[2,3-d]пиримидин ҳосилаларини
нуклеофил алмашиниш ва конденсация реакциялари натижасида синтез
қилинган (Gilead Sciences, АҚШ); тиббиѐт учун муҳим бўлган 4-
аминопиридо[2,3-d]пирмидинларни

Pd-катализаторлигида

борадиган

замонавий кросс-бирикиш реакциялари

да олинган

(VU

University

Amsterdam, Нидерландия, University of Antwerp, Бельгия);

2-алмашинган-

7

5,7-диметилдигидропиридо[2,3-d]пиримидин-4(1H)-онларнинг

юқори

антибактериал фаоллиги аниқланган (Institute of Pharmaceutical Sciences,
Panjab University, Ҳиндистон)

.

Дунѐда пиридо[2,3-d]пиримидинларнинг саратонга қарши, ВИЧ ва

бошқа вирусли касалликларда самарали дори воситаларининг таъсир этувчи
моддалари бўлган вакилларини синтез қилиш бўйича қатор, жумладан,
қуйидаги устувор йўналишларда тадқиқотлар олиб борилмоқда: пиридо[2,3-
d]пиримидинларнинг янги вакиллари синтез қилишнинг янги экологик тоза
усулларини ишлаб чиқиш; биологик фаол моддаларни ажратиш ва тозалаш;

таркибида хирал марказ сақлаган гетероциклик бирикмалар олиш;

янги

потенциал табиий биологик фаол бирикмаларни аниқлаш учун тузилиш-
фаоллик орасидаги боғлиқликни аниқлаш; дори воситаларининг таъсир
механизмларини аниқлаш ва исботлаш.

Муаммонинг ўрганилганлик даражаси.

Бугунги кунда пиридо[2,3-

d]-пиримидинлар кимѐси соҳасидаги илмий тадқиқот ишлари жадал
суратларда ривожланиб бормоқда. Vinayak Gupta (АҚШ) пиридо[2,3-d]-
пиримидинларнинг рак ҳужайраларини ингибирловчи, М.С. Мохамед, С.М.
Авад (Миср) антимикроб ва шамоллашга қарши фаол вакилларини
мақсадли синтез қилиш бўйича изланишлар олиб борган.

МДҲ давлатларида, жумладан, Россия ва Арманистон олимлари

томонидан

пиридо[2,3-d]пиримидинларнинг

биологик

фаол

янги

ҳосилалари тузилиши ҳамда биологик фаоллигини ўрганиш ишлари О. А.
Бурова, Н. М. Смирнова, А. Ш. Оганисян, А. С. Норавянлар томонидан
амалга оширилмоқда.

Республикамизда пиридо[2,3-d]пиримидинларнинг кимѐси соҳасидаги

изланишлар Ўсимлик моддалари кимѐси институтида проф. Ҳ. М.
Шоҳидоятов раҳбарлигида бошланган. Унинг раҳбарлигида турли
гетероциклик табиатли ҳалқалар билан конденсирланган пиримидинлар
синтези, ушбу бирикмаларни бромлаш, нитролаш, алкиллаш, ациллаш
реакциялари амалга оширилган. Натижада тиено[2,3-d]пиримидинлар
қаторида

ипсо

-алмашиниш, 1,2,4-тио(селено)мочевиналарнинг оксидланиш

билан борадиган ҳалқаланиш реакциялари кашф этилган. Бугунги кунда
унинг шогирдлари тиено[2,3-d]пиримидин таркибидаги метил гуруҳини
карбоксилгача оксидлашни амалга ошириб, реакция йўналишига таъсир
этувчи омилларни аниқладилар. Мазкур йўналиш ҳозирда жадал суратларда
давом эттирилмоқда.

Диссертация мавзусининг диссертация бажарилган илмий-

тадқиқот

муассасасининг

илмий-тадқиқот

режалари

билан

боғлиқлиги.

Диссертация тадқиқоти Ўсимлик моддалари кимѐси институти

илмий-тадқиқот ишлари режасининг ФА-А9-Т-200

«Диазоллар ва

диазинлар қаторидаги янги бирикмаларнинг мақсадли синтези ва уларни
қишлоқ хўжалигида қўллаш учун биологик синовдан ўтказиш.
«Бионсульфон» фунгициди, ўсимликлар ўсишини бошқарувчи ва
бактерицид «Реткил», «Термитоцидепин» инсектицидларини яратиш»
(2012-2014 йй.); ФА-Ф7-Т207 «Биологик фаол гетероциклик бирикмалар

8

молекуласида асимметрик марказ ҳосил қилишнинг назарий муаммолари»
(2012-2016 йй.) лойиҳалари доирасида бажарилган.

Тадқиқотнинг мақсади

пиридо[2,3-d]пиримидин-4-онлар синтези ва

электрофил реагентлар билан реакцияларидаги реакцион қобилиятини

қиѐслашдан

иборат.

Тадқиқотнинг вазифалари:

конденсирланган би- ва трициклик [2,3-d]пиримидин-4-онлар синтези

қонуниятларини ва реакция маҳсулотлари унумига

орто

-аминокарбон

кислота табиатининг таъсирини аниқлаш;

2,3-полиметиленпиридо[2,3-d]пиримидин-4-онларнинг ароматик альде-

гидлар билан конденсациясини тадқиқ этиш;

2,3-полиметиленпиридо[2,3-d]пиримидин-4-онларни Вильсмейер-Хаак

реагенти билан формиллаш реакцияси кетма-кетлигини аниқлаш, формил
ҳосилалар ва оралиқ бирикмаларни синтез қилиш;

пиридо[2,3-d]пиримидин-4-онларнинг электрофил реагентлар билан

ўзаро таъсирини тадқиқ этиш, пербромид, гидробромид ва бромли
комплекслар синтези;

пиримидин ҳалқасидаги N1=C2 қўш боғни қайтариш натижасида

таркибида асимметрик углерод атоми сақлаган бирикмалар олиш;

синтез қилинган бирикмалар тузилишини спектрал усуллар, ҳамда

рентген тузилиш таҳлили ѐрдамида исботлаш;

синтез қилинган бирикмалар орасидан биологик фаол моддаларни

излашдан иборат.

Тадқиқотнинг объекти

пиридо[2,3-d]пиримидин-4-онлар ва 2,3-поли-

метиленпиридо[2,3-d]пиримидин-4-онлар,



-арилиден-2,3-полиметилен-

пиридо[2,3-d]пиримидин-4-онлар, (

E

)-9-(N,N-диметиламинометилиден)-8,9-

дигидропиридо[2,3-d]пирроло[1,2-a]пиримидин-5(7H)-он,

(

E

)-11-амино-

метилиден-10,11-дигидропиридо[2,3-d]азепано[1,2-a]пиримидин-5(7H)-он,
2,3-триметилен-1,2,3,4-тетрагидропиридо[2,3-d]пиримидин-4-онлар,

2,3-

три-(тетра-,-пента)метиленпиридо[2,3-d]пиримидин-4-онларнинг
пербромид, гидробромид ва бромли комплексларидан иборат.

Тадқиқотнинг предметини

2,3-три(тетра, пента)метиленпиридо[2,3-

d]-пиримидин-4-онларнинг

ароматик альдегидлар, Вильсмейера-Хаак

реагенти, қайтарувчи агент ва бром билан реакциялари ташкил этади.

Тадқиқотнинг усуллари.

Тадқиқотлар жараѐнида органик кимѐнинг

тажрибавий усуллари, УБ-, ИҚ-,

1

Н ва

13

С ЯМР- спектроскопия, суюқлик

хроматографияси/масс-спектрометрияси

(LC/MS),

юпқа

қатлам

хроматографияси, юқори самарали суюқлик хроматографияси (ЮССХ),
рентген тузилиш таҳлили (РТТ), квант-кимѐвий ва биологик тадқиқот
усуллари қўлланилган.

Тадқиқотнинг илмий янгилиги

қуйидагилардан иборат:

илк бор таркибида пиримидин ҳалқаси билан конденсирланган уч, тўрт

ва бешта метилен занжири сақлаган 2,3-полиметиленпиридо[2,3-d]-
пиримидин-4-онлар синтез қилинган;

9

илк

бор

2,3-полиметиленпиридо[2,3-d]пиримидин-4-онларнинг

ароматик альдегидлар билан конденсациялари ҳамда электрофил
реагентлар, Вильсмейер-Хаак реагенти билан реакциялари, шунингдек,
натрий боргидриди ишлатилган ҳолда қайтарилиш реакцияларининг
бориши исботланган;

тадқиқотлар натижасида 48 та пиридо[2,3-d]пиримидин-4-он вакили

синтез қилиниб, 30 та янги бирикманинг тузилиши аниқланган;

илк бора пиридо[2,3-d]пиримидин-4-онлардаги қўш боғга боғланган

диметиламино-гуруҳнинг

амино-гуруҳда

нуклеофил

алмашиниш

реакциялари содир бўлиши исботланган;

2,3-триметиленпиридо[2,3-d]пиримидин-4-ондаги N1=C2 қўш боғини

селектив қайтариш натижасида оптик изомерлар ҳосил бўлиши
исботланган;

2,3-триметиленпиридо[2,3-d]пиримидин-4-оннинг α-С даги водород

атомларининг кучли ишқорий ва кислотали муҳитда дейтерийга
алмашиниши аниқланган;

2,3-полиметиленпиридо[2,3-d]пиримидин-4-онлар, уларнинг кимѐвий

ўзгариш маҳсулотлари тузилиши спектрал усулларда ва рентген тузилиш
таҳлили усулида аниқланган.

Тадқиқотнинг амалий натижалари

қуйидагилардан иборат:

2,3-три(тетра, пента)метиленпиридо[2,3-d]пиримидин-4-онларни синтез

қилиш усуллари ишлаб чиқилган, уларнинг спектрал характеристикалари
аниқланган;

(

E

)-9-(4-нитробензилиден)-8,9-дигидропиридо[2,3-d]пирроло[1,2-a]-

пиримидин-5(7H)-он),

(

E

)-9-(N,N-диметиламинометилиден)-8,9-дигидро-

пиридо[2,3-d]пирроло[1,2-a]пиримидин-5(7H)-он

ва

(

E

)-11-амино-

метилиден-10,11-дигидропиридо[2,3-d]азепано[1,2-a]пиримидин-5(7H)-
онлар тузилиши-нинг ишончлилиги рентген тузилиш таҳлили ѐрдамида
тасдиқланган, мазкур тузилиш маълумотлари Кембриж базасига
киритилган;

диссертант томонидан ҳаммуаллифликда олий ўқув юртлари учун

«Органик кимѐ» дарслиги чоп этилган.

Тадқиқот натижаларининг ишончлилиги

синтези амалга оширилган

пиридо[2,3-d]пиримидин қаторидаги бирикмаларнинг тузилиши УБ-, ИҚ-,

1

Н ва

13

С ЯМР спектрал усуллари, суюқлик хроматография/масс-

спектрометрия (LC/MS), рентген тузилиш таҳлили, ҳамда юқори самарали
суюқлик хроматографияси (ЮССХ) ѐрдамида исботланганлиги билан
изоҳланган.

Тадқиқот натижаларининг илмий ва амалий аҳамияти.

Тадқиқот

натижаларининг илмий аҳамияти углерод-углерод қўш боғига боғланган
амино-гуруҳ сақловчи бирикма - (

E

)-11-аминометилиден-10,11-дигидро-

пиридо[2,3-d]азепано[1,2-a]пиримидин-5(7H)-он

барқарор

кристаллар

шаклида ажратиб олинганлиги ва назарий органик кимѐни бойитганлиги;
тиено-,

бенз-

ва

пиридопиримидинлар

қаторида

α-углероддаги

10

водородларнинг фаоллиги ортиши гетероҳалқа табиатига боғлиқ қонуният
сифатида кўрсатиб берилганлиги билан изоҳланади.

Тадқиқот натижаларининг амалий аҳамияти олинган 3та янги ҳосила

тузилишининг ҳалқаро Кембриж маълумотлар базасига киритилганлиги; 2та
бирикманинг цитокинин типидаги таъсир механизмига эга ўсимликлар
ўсишини стимулловчи фаоллик намоѐн қилиши улар асосида истиқболли
қишлоқ хўжалиги препаратларини яратишга хизмат қилиши билан
изоҳланади.

Тадқиқот натижаларининг жорий қилиниши.

Пиридо[2,3-d]-

пиримидин-4-он

ларнинг кимѐвий ўзгаришларини тадқиқ этиб, янги

бирикмалар синтез қилиш бўйича олинган илмий натижалар асосида:

(

E

)-9-(4-нитробензилиден)-8,9-дигидропиридо[2,3-d]пирроло[1,2-a]-

пиримидин-5(7H)-он,

(

E

)-9-(N,N-диметиламинометилиден)-8,9-дигидро-

пиридо[2,3-d]пирроло[1,2-a]пиримидин-5(7H)-он

ва

(

E

)-11-амино-

метилиден-10,11-дигидропиридо[2,3-d]азепано[1,2-a]пиримидин-5(7H)-он
бирикмаларининг рентген тузилиш таҳлили натижалари Кембриж марказий
кристаллографик маълумотлар базасига киритилган (The Cambridge
Structural Database, https://www.ccdc.cam, CCDC, 1456732, 1476418,
1530092). Натижада базага киритилган янги моддалар ўхшаш моддаларни
синтез қилишда фойдаланиш имконини берган;

пиридо[2,3-d]пиримидин-4-онлар синтези ва кимѐвий ўзгаришлари

соҳасида олинган маълумотлардан хориждаги 3та импакт-фактори юқори
илмий журналларда бирикмаларнинг физик-кимѐвий ва спектрал таҳлили
учун фойдаланилган (Journal of Basic and Applied Research, 2016, V. 2. №4. -
P. 464-469, Scientific Journal Impact Factor, IF 3.458; Journal of Basic and
Applied Research, 2016, V. 2. №4. -P. 476-479, Scientific Journal Impact Factor,
IF 3.458; American Chemical Science Journal, 2015, V. 6. (02.00.00; № 2).
Натижада пиримидин ҳосилалари ва уларнинг аналоглари қаторида
бирикмаларни синтез қилишга ва янги биологик фаолликларнинг
аниқланишига хизмат қилган;

янги моддаларнинг олиниш усуллари ва кимѐвий хоссалари олий

таълим муассасаларининг кимѐ таълим йўналиши бўйича «Органик кимѐ»
номли дарслигида ўз ифодасини топган (79-005-сон гувоҳнома). Натижада
таълим жараѐнида машғулотлар мазмунини такомиллаштиришга, ўқув
дастурларини тайѐрлаш ҳамда фанни ўқитишда таълим самарадорлигини
оширишга эришилган;

пиридо[2,3-d]пиримидин-4-онлар синтези ва кимѐвий ўзгаришлари

бўйича олинган натижалардан ФА-Ф7-Т207 рақамли «Биологик фаол
гетероциклик бирикмалар молекуласида асимметрик марказ ҳосил
қилишнинг назарий муаммолари» мавзусидаги лойиҳада конденсирланган
[2,3-d]пиримидин-4-онларнинг пиримидин ҳалқасидаги N1=C2 қўш боғни
қайтариб, таркибида асимметрик углерод атоми сақлаган бирикмалар синтез
қилишда фойдаланилган (Фан ва технологиялар агентлигининг 2017 йил 18
августдаги ФТА-02-11/513-сон маълумотномаси). Натижада ишлаб
чиқилган усул оптик фаол бирикмаларни ЮССХ усулида хирал

11

адсорбентли колонка ѐрдамида индивидуал моддаларга ажратиш учун
хизмат қилган.

Тадқиқот натижаларининг апробацияси

. Мазкур

тадқиқот натижа-

лари 14 та, жумладан 5 та халқаро ва 9 та республика илмий-амалий
анжуманларида маъруза қилинган ва муҳокамадан ўтказилган.

Тадқиқот натижаларининг эълон қилиниши.

Диссертация мавзуси

бўйича жами 26 та илмий иш чоп этилган, шулардан, 1 та монография,
Ўзбекистон Республикаси Олий аттестация комиссиясининг докторлик
диссертациялари асосий илмий натижаларини чоп этишга тавсия этилган
илмий нашрларда 10 та мақола, жумладан, 3 та мақола республика ва 7 та
мақола хорижий журналларда нашр этилган.

Диссертациянинг тузилиши ва ҳажми.

Диссертация таркиби кириш,

тўртта боб, хулоса, фойдаланилган адабиѐтлар рўйхати ва иловалардан
иборат. Диссертациянинг ҳажми 193 бетни ташкил этади.

ДИССЕРТАЦИЯНИНГ АСОСИЙ МАЗМУНИ

Кириш

қисмида ўтказилган тадқиқотларнинг долзарблиги ва зарурати

асосланган, тадқиқотнинг мақсади ва вазифалари, объект ва предметлари
тавсифланган, Республика фан ва технологиялари ривожланишининг
устувор йўналишларига мослиги кўрсатилган, тадқиқотнинг илмий
янгилиги ва амалий натижалари баѐн қилинган, олинган натижаларнинг
илмий ва амалий аҳамияти очиб берилган, тадқиқот натижаларини
амалиѐтга жорий қилиш, нашр этилган илмий ишлар ва диссертация
тузилиши бўйича маълумотлар келтирилган.

Диссертациянинг «

Пиридо[2,3-d]пиримидинлар синтези, кимѐвий

ўзгаришлари ва биологик фаоллиги

»

деб номланган биринчи бобида

пиридо[2,3-d]пиримидинларни синтез қилиш усуллари, пиридо[2,3-d]-
пиримидинлар қаторида ва ўхшаш системалардаги нуклеофил ва
электрофил алмашиниш, шунингдек, бошқа реакциялар ва пиридо[2,3-
d]пиримидин-ларнинг биологик фаоллигига оид адабиѐт маълумотлари
батафсил ѐритилган, улар умумлаштирилиб илмий-таҳлилий хулосалар
чиқарилган.

Диссертациянинг «

Пиридо[2,3-d]пиримидин-4-онлар синтези ва

кимѐвий ўзгаришлари

»

деб номланган иккинчи бобида пиридо[2,3-d]-

пиримидин-4-онларнинг синтези ва кимѐвий ўзгаришлари бўйича олиб
борилган тадқиқот натижалари келтирилган.

ЎзР ФА Ўсимлик моддалари кимѐси институтининг органик синтез

бўлимида охирги 35-40 йил мобайнида бензол ва тиофен ҳалқалари билан
конденсирланган пиримидинлар синтези ва кимѐвий ўзгаришлари бўйича
тизимли тадқиқотлар олиб борилмоқда. 2000 йилларнинг бошида бу
бирикмаларнинг уч ҳалқали вакиллари, яъни 2,3-полиметиленхиназолон ва
2,3-полиметилентиено[2,3-d]пиримидинларга алоҳида эътибор қаратилди.

Мазкур ишда пиридо[2,3-d]пиримидинларнинг би- ва трициклик

ҳосилалари синтези амалга оширилди. Жумладан, 2-оксо-,-тиоксо-,-амино-
5,7-диметилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-онлар (

4-6

) циансирка кислотаси

12

этил эфирининг мос равишда мочевина, тиомочевин ва гуанидин карбонат
билан конденсациялари натижасида синтез қилинди. Пиримидин
ҳосилалари сифатида 2-оксо-,-тиоксо-6-аминопиримидин-4-онлар (

1, 2

) ва

2,6-диамино-пиримидин-4-он (

3

) олинди. Сўнгра уларнинг ацетилацетон

билан трифторсирка кислотаси муҳитидаги конденсацияси мақсад қилинган
бициклик маҳсулотларга олиб келди.

C

2

H

5

O

C

O

CN

H

2

N

C

X

H

2

N

+

CH

3

ONa /

CH

3

OH

N

NH

H

2

N

H

X

O

X= O, S, NH

(CH

3

CO)

2

CH

2

/

CF

3

COOH

1-3

N

NH

N

H

X

O

CH

3

H

3

C

4-6

2-оксо-,-тиоксо-,-амино-5,7-диметил-

пиридо[2,3-d]пиримидин-4-онлар

Шу билан бирга, 2-аминоникотин кислотанинг формамид билан

фосфор оксихлориди (POCl

3

) иштирокидаги конденсациясидан бициклик

маҳсулотлар вакили - пиридо[2,3-d]пиримидин-4(3Н)-он синтез қилинди.

N

NH

N

O

7

N

NH

2

COOH

+

NH

2

O

H

POCl

3

_

2H

2

O

Пиридо[2,3-d]пиримидин-4(3Н)-он (

7

) синтези миқдорий унумда

адабиѐтдаги усулни қисман ўзгартирган ҳолда амалга оширилди. Адабиѐтда

7

нинг спектр маълумотлари келтирилмаганлиги сабабли, улар ўрганилди.

Унинг ИҚ-спектрида амид карбонил гуруҳи 1691 cм

-1

(С=О), N1=С2 қўш

боғи 1611 см

-1

соҳаларда кузатилди;

1

Н ЯМР спектри дейтерийли

хлороформ (CDCl

3

)

ва метанол (СD

3

OD) эритувчилари аралашмасида: 7.45

м.у. (1H, дд, J=4.6, 7.9, H-6), 8.19 (1Н, с, С

2

-Н), 8.58 (1H, дд, J=2.0, 7.9, H-5),

8.91 (1H, дд, J=2.0, 4.6, H-7) олинди.

13

C ЯМР спектри (CD

3

СООD): 119.01

(C-10), 124.51 (C-6), 138.64 (C-5), 150.54 (C-7), 156.69 (C-2), 158.01 (C-4),
178.10 (C-9).

Шундай қилиб,

7

бирикмасини 2-аминоникотин кислотанинг формамид

билан POCl

3

иштирокидаги конденсациясидан олиш мумкинлиги кўрсатиб

берилди, бу усул кейинчалик пиридо[2,3-d]пиримидинларнинг трициклик
вакилларини синтез қилишда қўлланилди.

Трициклик пиридо[2,3-d]пиримидин-4-онлар синтези.

Трициклик 2,3-

три(тетра,

пента)метиленпиридо[2,3-d]пиримидин-4-онлар

(

8-10

)

2-

аминоникотин кислотанинг мос равишда γ-бутиролактам, δ-валеролактам ва
ε-капролактам билан POCl

3

иштирокидаги конденсацияси натижасида

синтез қилинди.

N

O

OH

NH

2

+

POCl

3

HN

(CH

2

)

n

O

N

N

N

O

(CH

2

)

n

8

. n=1;

9

. n=2;

10

. n=3

_

2H

2

O

13

Реакциялар учун қуйидаги механизм таклиф этилди: дастлабки босқичда
POCl

3

карбонил гуруҳга ҳужум қилади ва карбокатион ҳосил бўлади:

N

(CH

2

)

n

O

H

P

Cl

Cl

Cl

O







_

N

(CH

2

)

n

O

H

P

O

Cl

Cl

Cl

Сўнгра бу карбокатион (электрофил) аминоникотин кислотанинг
аминогуруҳига ҳужум қилади, бир вақтнинг ўзида карбоксил гуруҳнинг
углерод атомига лактамнинг азот атоми (нуклеофил) ҳужум қилади.
Натижада қуйидаги оралиқ маҳсулот ҳосил бўлади, ундан икки молекула
сув ва POCl

3

(уларнинг реакция маҳсулотлари) ажралиши мақсад қилинган

трициклик пиридо[2,3-d]-пиримидин-4-онларга олиб келади:

N

O

OH

NH

2

N

N

N

O

(CH

2

)

n

N

(CH

2

)

n

O

H

P

O

Cl

Cl

Cl

N

O

N

OH

N

H H

OPOCl

2

H

Cl

_

2 H

2

O

POCl

3

Лактамлар билан конденсация унумлари 2-аминотиофен-3-карбон, 2-

аминобензой ва 2-аминопиридин-3-карбон кислоталари қаторида камайиб
боради. Агар 2,3-полиметилентиено[2,3-d]пиримидин-4-онлар 81-92%
унумларда, 2,3-полиметиленхиназолонлар 56-70% унумлар билан олинган
бўлса, 2,3-полиметиленпиридо[2,3-d]пиримидин-4-онлар (

8-10

) 30-45%

унумда олинади. Бу натижалар π-электронларга бой тиофен ҳалқасининг
конденсацияни осонлаштириши, π-дефицит пиридин ҳалқанинг эса
қийинлаштириши билан тушунтирилди.

1-жадвал

8-10

бирикмаларининг физик-кимѐвий характеристикалари

№

Брутто

формуласи

Унум, %

R

f

(CHCl

3

:CH

3

OH,

11:1)

Суюқ.Т.,

0

С

LC-MS (+ESI):

[M+H]

+

8

C

10

H

9

N

3

O

38

0.52

139-140

188

9

C

11

H

11

N

3

O

45

0.55

161-162

202.2

10

C

12

H

13

N

3

O

30

0.58

119-120

216.2

8-10

Бирикмаларнинг ИҚ-спектрларида амид карбонил гуруҳига (N-

С=О) мос ютилиш чизиқлари 1722-1683 cм

-1

соҳада, C2=N1 қўш боғининг

ютилиш чизиқлари эса 1625-1594 cм

-1

соҳада кузатилди.

8-10

Бирикмаларнинг

1

H ЯМР (CDCl

3

) спектрларида ароматик

протонлар кучсиз майдонда 7.31-7.34 м.у. соҳада дублетлар дублети (1H, дд,
J= 4.6, 7.9, H-6), 8.48-8.53 (1H, дд, J=2.0, 7.9, H-5) ва 8.86-8.89 (1H, дд, J=2.0,
4.6,

H-7)

шаклида кузатилиб, пиридин ҳалқаси протонларини

характерлайди. Полиметилен занжирида С атомлари сони ортиб бориганда
молекуланинг пиридин қисми протонларининг сигналлари

1

H ЯМР

спектрининг кучли майдони томон силжиши кузатилади (2-жадвал).

8

Бирикма β-CH

2

гуруҳи протонлари 2.26 м.у. соҳасида квинтет

шаклида кузатилади, айни шундай протонлар

9

бирикмасида 1.92 м.у.

14

соҳада,

10

протонлари эса γ-CH

2

гуруҳи протонлари билан устма-уст тушиб,

1.81-1.82 м.у. соҳада кузатилади. Шунга ўхшаш, α-CH

2

гуруҳи

протонларининг кимѐвий силжиш қийматлари мос равишда 3.2 (

8

), 3.03 (

9

)

ва 3.102 м.у. (

10

) соҳаларида кузатилади. Барча ҳолатларда пиримидин

ҳалқасидаги N3 атомига қўшни С протонлари нисбатан кучсиз майдонда,
яъни 4.16 м.у. (

8

, γ-CH

2

), 4.00 (

9

, δ-CH

2

) ва 4.32 (

10

, ε-CH

2

) соҳаларда

кузатилади.

13

C ЯМР спектрлари кучли майдондаги сигналлар молекулаларнинг

полиметилен қисмга хос бўлишини кўрсатади.

13

C ЯМР спектрда α-CH

2

гуруҳи углеродлари мос равишда 32.96 м.у. (

8

), 32.29 (

9

) ва 37.93 (

10

)

соҳаларда кузатилади.

13

C ЯМР спектрда β-CH

2

гуруҳи углеродлари мос

равишда 19.48 (

8

), 19.23 (

9

) ва 25.13 м.у. (

10

) соҳаларида кузатилади.

Охирги ҳолатларда петаметилен ҳосиланинг спектрида сезиларли фарқлар
кўзга ташланади. Чунки, α-С сигналлари

8

ва

9

бирикмаларида яқин

қийматларга эга бўлгани ҳолда,

10

бирикманинг сигнали кескин фарқ

қилади. Бу ҳодисани

10

таркибидаги азепан ҳалқаси углеродларининг

умумий ҳолда молекула текислигидан четланиши билан тушунтириш
мумкин. γ-C ларнинг табиати ҳар хил бўлиб, сигналлари (46.88, 22.00 ва
27.95) кескин фарқланади.

2-жадвал

8-10

спектрал характеристикалари

№

УБ

ИҚ

(KBr, ν, cм

-1

):

1

Н ЯМР

(400MГц, CDCl

3

,

δ, м.у., J/Гц)

13

С ЯМР

(100MГц, CDCl

3

,

δ, м.у.)

8

нейтрал муҳит:
210.43, 268.93
(C=N), 301.93;
кислотали
муҳит: 269.36,
302.68, 316.01;
ишқорий муҳит:
267.61, 301.58.

3409 (кучсиз), 3221,
2921, 2862, 1718 (N-
C=O), 1625 (C = N),
1491, 1457, 1400,
1307, 1257, 1203,
1095, 1046, 947, 849,
702, 644, 567, 441.

2.26 (2H, кв, β-CH

2

), 3.2

(2H, т, J=7.9, α-CH

2

), 4.16

(2H, т, J=7.3, γ-CH

2

), 7.34

(1H, дд, J= 4.6, 7.9, H-6),
8.53 (1H, дд, J=2.0, 7.9, H-
5), 8.89 (1H, дд, J=2.0, 4.6,
H-7).

19.48 (β-C), 32.96 (α-C),
46.88 (γ-C), 115.71 (C-10),
121.85 (C-6), 136.14 (C-5),
155.99 (C-7), 159.43 (C-2),
161.23 (C-4), 163.35(C-9).

9

нейтрал муҳит:
275.13, 306,01;
кислотали
муҳит: 271.35,
284.72, 294.10,
305.99; ишқорий
муҳит: 272.81,
305.87.

2948, 2875, 1683 (N-
C=O), 1594, 1579,
1567, 1463, 1436,
1397, 1347, 1293,
1243, 1215, 1169,
1095, 992, 910, 795,
729, 703, 678, 634,
570, 433

1.92 (2H, кв, β-CH

2

), 1.97

(2H, кв, γ-CH

2

), 3.03 (2H, т,

J=6.7, α-CH

2

), 4.00 (2H, т,

J=6.2, δ-CH

2

), 7.31 (1H, дд,

J= 4.6, 7.9, H-6), 8.49 (1H,
дд, J=2.0, 7.9, H-5), 8.87
(1H, дд, J=2.0, 4.6, H-7).

19.23 (β-C), 22.00 (γ-C),
32.29 (α-C), 42.81 (δ-C),
115.35 (C-10), 121.70 (C-6),
136.22 (C-5), 156.19 (C-7),
157.43 (C-2), 158.75 (C-4),
162.62 (C-9).

10

нейтрал муҳит
(этанол): 274.13,
303,89; кислотали
муҳит: 284.91,
304.23, 327.06;
ишқорий муҳит:
274.11, 303.91.

3442, 2934, 2859, 1722
(N-C=O), 1681, 1596,
1586, 1568, 1438, 1395,
1350, 1332, 1314, 1282,
1258, 1223, 1196, 1147,
1090, 1052, 978, 962, 926,
908, 890, 862, 848, 800,
733, 713, 688, 622, 566,
544, 490, 466, 434, 405.

1.81-1.82 (6H, м, β, γ, δ-
CH

2

), 3.10 (2H, т, α-CH

2

),

4.32 (2H, т, J= 5.1, ε-CH

2

),

7.31 (1H, дд, J= 4.6, 7.9, H-
6), 8.48 (1H, дд, J=2.0, 7.9,
H-5), 8.86 (1H, дд, J=2.0,
4.6, H-7).

25.13, 27.95, 29.56
(β-С, γ-С, δ-С), 37.93 (α-C),
43.24 (ε-C), 121.98 (C-6),
136.58 (C-5), 156.06 (C-7),
115.23 (C-10), 157.45 (C-2),
162.29 (C-4), 163.48 (C-9).

Бу углерод

8

таркибида N3 атомига қўшни,

9

да эса у одатдаги тўйинган

углерод ҳисобланади ва деярли молекула текислигида жойлашади, бу билан

10

даги тегишли С дан фарқланади. Бу ҳолда, N3 атомига қўшни

углеродларнинг кимѐвий силжиш қийматларини солиштириш мақсадга
мувофиқ бўлади: 46.88 (γ-C,

8

) 42.81 (δ-C,

9

) ва 43.235 (ε-C,

10

).

15

8-10

Бирикмаларнинг С=О гуруҳи углероди ва С-9 сигналлари

13

C ЯМР

спектрнинг энг кучсиз майдонида, мос равишда 161.23, 158.75 ва 162.29 (C-
4); 163.35, 162.62 ва 163.48 (C-9) соҳаларда кузатилади.

N

N

N

O

19.48

46.88

161.23

32.96

115.71

121.85

136.14

155.99

163.35

159.43

8

13

С ЯМР спектридаги кимѐвий силжиш қийматларининг тегишлилиги

Шундай қилиб, трициклик пиридо[2,3-d]пиримидин-4-онларни 2-

аминоникотин

кислотанинг

лактамлар

билан

POCl

3

муҳитидаги

конденсациядан синтез қилишнинг янги усули ишлаб чиқилди.
Капролактам билан реакциялар энг қийин ва кам унумларда борди. 2-
Аминотиофен-3-карбон, 2-аминобензой ва 2-аминопиридин-3-карбон
кислоталар қаторида лактамлар билан конденсация қийинлашиб бориши
кўратиб берилди.

Пиридо[2,3-d]пиримидин-4-онларнинг

кимёвий

ўзгаришлари.

Электронга танқис пиридин, π-электронларга бой тиофен ва бензол ҳалқали
пиримидинлар ўзига хос қаторни ташкил этади, ушбу қаторда у ѐки бу
кимѐвий хоссаларнинг ўзгаришини кузатиш мумкин.



электронларга бой

N

N

S

O

(CH

2

)n

N

N

O

(CH

2

)n

N

N

N

O

(CH

2

)n



электронларга танкис

оралик холат

Пиридо[2,3-d]пиримидин-4-онлар қаторида конденсация.

8-10

Бирикма-

ларнинг ароматик альдегидлар билан конденсацияси



-арилиден-2,3-

три(тетра)метиленпиридо[2,3-d]пиримидин-4-онларнинг юқори унумларда
ҳосил бўлишига олиб келади.

2,3-Триметиленпиридо[2,3-d]пиримидин-4-оннинг ароматик альдегид-лар
билан ўзаро таъсири

. 8

Бирикманинг ароматик альдегид билан

конденсацияси реакцион массани сирка кислота муҳитида реагентларнинг
1:1.2 нисбатида қайнатиб олиб борилди. Альдегидлар сифатида
бензальдегид, п-диметиламино-, п-нитро-, м-нитро- ва п-гидрокси-
банзальдегидлар ишлатилди. Реакциялар қуйидаги схема бўйича



-СН

2

гуруҳ қатнашган конденсация маҳсулотлари ҳосил бўлиши билан боради:

N

N

N

O

N

N

N

O

Y

X

OHC

Y

X

+

CH

3

COOH

_

H

2

O

11

, X=Y=H;

12

, X=N(CH

3

)

2

, Y=H;

13

, X=NO

2

, Y=H;

14

, X=H, Y=NO

2

;

15

, X=OH, Y=H;

11-15

8

16

Реакциянинг эҳтимолий механизми альдол-кротон конденсацияси

бўлиб, кислотали муҳитда протонланган N1 атоми



-СН

2

гуруҳдан Н нинг

ажралишига хизмат қилади ва конденсацияни осонлаштиради.

N

N

N

O

H

+

N

N

N

O

H

H

H OOCCH

3

_

CH

3

COOH

N

N

N

O

H

N

N

N

O

HO

H

H

X

H

+

N

N

N

O

H

C

O

H

X







_

N

N

N

O

H

2

O

H

H

X

N

N

N

O

X

_

H

+

, H

2

O

N

1

C

2

C



H

H



,



-Туташиш қанчалик кучли бўлса,



-CH

2

гуруҳи водород

атомларининг реакцион қобилияти шунчалик юқори бўлади. N1 атомнинг



,



-туташишда қатнашиши натижасида CH

2

гуруҳидан узатиладиган

электрон зичлик азот атомида тўпланади.



- ва



-CH

2

гуруҳларда эса

туташиш бўлмайди ва улар конденсацияда қатнашмайди.

3-жадвал

11-15

бирикмаларининг физик кимѐвий характеристикалари

№

Брутто

формуласи

Унуми,

%

R

f

(CHCl

3

:CH

3

OH)

Суюқ.Т.,

0

С

LC-MS (+ESI):

11

C

17

H

13

N

3

O

60

0.58 (12:1)

215-217

-

12

C

19

H

18

N

4

O

85

0.54 (12:1)

268-269

319.2 [M+Н]

+

13

C

17

H

12

N

4

O

3

94

0.47 (10:1)

294-295

321.2 [M+H]

+

, 284.3, 216.2, 113.2, 89.7,

46.3

14

C

17

H

12

N

4

O

3

75

0.82 (10:1)

322-323

321 [M+Н]

+

, 290.1, 274.0, 261.8, 198.0

15

C

17

H

13

N

3

O

2

90

0.636 (10:1)

333-334

292 [M+Н]

+

, 273.8, 250.1, 228.8, 209.0,

184.9, 172.1, 145.2, 121.1, 106.9, 79.1.

4-жадвал

11-15

бирикмаларининг спектрал характеристикалари

№

ИҚ

(KBr, ν, cм

-1

):

1

Н ЯМР

(400MГц, CDCl

3

, δ,

м.у., J/Гц)

13

С ЯМР

(100MГц, CDCl

3

, δ,

м.у.)

1

2

3

4

11

3496, 3072, 2958, 2901,
2829, 2667, 2555, 1677
(C=O), 1585, 1559, 1485,
1472, 1449, 1429, 1388,
1326, 1280, 1233, 1180,
1097, 1026, 934, 909, 785,
757, 705, 687, 549, 516, 422.

3.50 (2H, м, β-CH

2

), 4.25 (2H, т,

J=7, γ-CH

2

), 7.31-7.34 (1H, кв,

H-6), 8.54-8.56 (1H, дд, J=2, 7.9,
H-5), 8.92-8.94 (1H, дд, J=2, 4.5,
H-7).

-

12

3507, 3042, 2988, 2885,
2800, 1726 (N-C=O), 1669,
1573, 1555, 1523, 1423,

3.06 (6H, с, N(CH

3

)

2

), 3.10 (2H,

тд, J

1

=2.3, J

2

=7.9, β-CH

2

), 4.14

(2H, т, J=7, γ-CH

2

), 7.34 (2H, д,

J=8.7, H=2',6'), 7.50 (2H, д,

27.38 (β-C), 48.87 (γ-C), 50.06
(2C, N(CH

3

)

2

), 121.90 (α-C),

123.59 (2C, C-2', C-6'), 125.18
(C-10), 135.33 (C-6), 135.86 (2C,

17

1361, 1189, 800, 677.

H=3',5'), 7.56-7.59 (1H, дд, J=6,
8, H-6), 7.79 (1H, т, J=2.7, =CH),
8.60 (1H, дд, J=1.4, 5.9, H-5),
8.99 (1H, дд, J=1.4, 7.9, H-7).

C-3', C-5'), 139.49 (C-5), 140.12
(C-2), 145.64 (C-7), 149.84 (C-
1'), 150.50 (=CH), 156.66 (C-4'),
162.45 (C-9), 167.93 (C-4).

1

2

3

4

13

3430, 3120, 3061, 2980,
2924, 2852, 2012, 1672 (N-
C=O), 1586, 1556, 1512,
1467, 1423, 1378, 1342,
1301, 1275, 1177, 1110, 909,
850, 805, 753, 723, 705, 679,
534, 502, 430.

3.15 (2H, т.д., J=6.5, 2.9, β-CH

2

),

4.16 (2H, т, J=6.5, γ-CH

2

), 7.44

(2H, д, J=9, H-2',6'), 7.60 (1H,
дд, J=7.9, 5.9, H-6), 7.83 (1H, т,
J=2.9, =СН), 7.98 (2H, д, J=8.8,
H-3',5'), 8.63 (1H, дд, J=1.7, 5.9,
H-5), 9.00 (1H, дд, J=1.7, 7.9, H-
7).

27.26 (β-C), 48.59 (γ-C), 121.61
(C-10), 124.97 (α-C), 126.84 (2C,
C-2', C-6'), 133.94 (2C, C-3', C-
5'), 135.89 (C-1'), 139.42 (C-6),
143.23 (C-4'), 149.64 (C-5),
150.21 (C-7), 150.72 (=CH),
156.32 (C-2), 162.22 (C-4),
167.55 (C-9).

14

ИҚ: 3078, 3055, 3032, 1676 (N-C=O), 1601, 1585, 1557, 1543, 1524, 1470, 1431, 1423, 1383, 1366,
1346, 1327, 1306, 1298, 1275, 1256, 1221, 1204, 1175, 1130, 1101, 1092, 1015, 947, 928, 907, 812,
791, 758, 739, 725, 702, 671, 538, 480

15

ИҚ: 2668, 2361, 1682 (N-C=O), 1645, 1558, 1531, 1514, 1470, 1443, 1406, 1377, 1329, 1278, 1247,
1227, 1204, 1175, 1146, 1136, 1111, 1101, 1055, 905, 824, 799, 783, 719, 679, 540, 529, 523, 519,
505, 500

Конденсация

маҳсулотларининг

1

Н

ЯМР

спектрида



-CH

2

протонларига мос сигналлар кузатилмайди,

8

спектрида улар 3.20 м.у.

соҳада триплет шаклида кузатилган.



-CH

2

гуруҳи протон сигналлари

дастлабки моддага нисбатан (2.2-2.3 м.у.) кучсиз майдон томон кескин
силжийди ва 3.1-3.5 м.у. соҳада кузатилади.



-CH

2

гуруҳ протонларининг

кимѐвий силжиш қийматларида сезиларли ўзгаришлар кузатилмайди.
Пиридин ҳалқаси протонлари арилиден фрагменти томонидан кучли
таъсирга учрамайди ва 7.31-9.00 м.у. оралиғида кузатилади.

Ароматик

альдегидлар

билан

конденсация

маҳсулотларининг

тузилишини

ишончли

тасдиқлаш

мақсадида

13

бирикманинг

монокристаллари хона ҳароратида этанол-сув (2:1) эритмасини секин
буғлатиш билан ўстирилди ва кристалларнинг характеристикалари РТТ
ѐрдамида тадқиқ этилди.

1-Расм.

13

Бирикманинг фазовий тузилиши, кристал ячейкадаги водород боғлар ва b ўқ

бўйлаб кристаллар тахланиши

Шундай қилиб, РТТ асосида (

E

)-9-(4-нитробензилиден)-8,9-дигидро-

пиридо[2,3-d]пирроло[1,2-a]пиримидин-5(7H)-он (

13

) тузилиши ишончли

18

тасдиқланди.

13

Бирикма кристалл структурасининг рентген дифракцияси

маълумотлари СIF файллар шаклида Кристаллографик маълумотларнинг
Марказий Кембриж базасига киритилди (CCDC 1456732).

2,3-Тетра(пента)метиленпиридо[2,3-d]пиримидин-4-оннинг

(

9

)

п-

диметиламино-, п-нитро-, м-нитро- ва п-гидроксибензальдегид билан ўзаро
таъсири



-СН

2

гуруҳ бўйича конденсация маҳсулотлари ҳосил бўлиши

билан боради:

OHC

X

Y

N

N

N

O

X

Y

N

N

N

O

_

H

2

O

16-19

CH

3

COOH

+

16

: X=N(CH

3

)

2

, Y=H;

17

: X=NO

2

, Y=H;

18

: X=H, Y=NO

2

;

19

: X=OH, Y=H.

9

Дастлабки моддаларнинг

1

Н ЯМР спектрларида 3.03–3.20 м.у. соҳада

кузатиладиган



-CH

2

протон сигналлари конденсация маҳсулотларида

кузатилмайди. Молекулаларнинг пиридин ҳалқаси протонлари арилиден
фрагментининг кучли таъсирига учраб 7.22-9.00 м.у. оралиғида кузатилади.

α-C сигналлари

13

С ЯМР спектрда дастлабки моддада 32.29 соҳада

кузатилгани ҳолда, реакция маҳсулотларида кучсиз майдон томон силжиб,
нитробензилиден ҳосилада 122.16 м.у. ва диметиламинобензилиден
ҳосилада 123.63 м.у. соҳада кузатилади.

5-жадвал

16-19

Бирикмаларнинг спектрал характеристикалари

№

ИҚ

(KBr, ν, cм

-1

):

1

Н ЯМР

(400MГц, CDCl

3

, δ,

м.у., J/Гц)

13

С ЯМР

(100MГц, CDCl

3

, δ, м.у.)

16

3435, 3064, 2925,
2891, 2852, 2812,
1673 (N-C=O), 1600,
1515, 1431, 1394,
1368, 1313, 1272,
1231, 1168, 948, 797,
732, 529, 450

1.96 (2H, кв, J=6.2, β-CH

2

),

2.92 (2H, т, J=6.1, γ-CH

2

),

2.95 (6H, с, N(CH

3

)

2

), 4.07

(2H, т, J=5.8, δ-CH

2

), 6.65

(1H, д, J=9.0, H-3',5'), 7.24
(1H, дд, J=7.9, 4.6, H-6), 7.42
(2H, д, J=8.9, H-2',6'), 8.41
(1H, кенг.с., =CH), 8.48 (1H,
дд, J=2.1, 7.9, H-5), 8.87 (1H,
дд, J=2.1, 4.6, H-7)

21.88 (γ-C), 26.46 (β-C),
40.28 (2C, NCH

3

), 42.51 (δ-C),

111.11 (C-6'), 111.79 (C-2'),
114.77 (C-10), 120.97 (C-6),
123.63 (α-C), 124.09 (C-4'),
132.62 (C-5'), 132.64 (C-3'),
136.65 (C-5), 139.09 (C-1'),
150.62 (=CH), 156.13 (C-7),
156.14 (C-2), 157.58 (C-4),
162.86 (C-9)

17

3436, 3081, 2926,
2852, 1673 (N-C=O),
1592, 1563, 1540,
1514, 1466, 1429,
1393, 1342, 1317,
1301, 1227, 1192,
1173, 1098, 924, 864,
845, 798, 753, 733,
714, 687, 557, 502

2.03 (2H, кв, J=4.1, β-CH

2

),

2.91 (2H, т, J=2.1, 7.9, γ-CH

2

),

4.12 (2H, т, J=5.9, δ-CH

2

),

7.35 (1H, дд, J=4.5, 7.9, H-6),
7.56 (2H, тд, J=8.9, H-2',6'),
8.21 (2H, тд, J=8.8, H-3',5'),
8.52 (1H, кенг.с., =CH), 8.53
(1H, дд, J=2.0, 7.9, H-5), 8.92
(1H, дд, J=2.0, 4.5, H-7)

эритувчи CF

3

COOD:

21.68 (γ-C), 25.97 (β-C), 42.97
(δ-C), 115.50 (C-10), 122.16 (α-
C), 123.88 (2C, C-2', C-6'),
130.78 (2C, C-3', C-5'), 132.46
(C-1'), 134.96 (C-6), 136.50 (C-
4'), 142.50 (C-5), 147.29 (=CH),
153.93 (C-7), 156.65 (C-2),
157.17 (C-4), 162.62 (C-9)

18

ИК

: 3433, 3076, 2929, 2857, 1676, 1622, 1591, 1564, 1528, 1477, 1431, 1391, 1350, 1296,

1226, 1191, 1167, 1097, 917, 839, 795, 739, 713, 664, 572, 434;

УФ

: 206, 269, 323

19

ИК

: 3504, 2924, 2854, 1675, 1596, 1573, 1535, 1512, 1433, 1393, 1284, 1250, 1232, 1170,

1107, 917, 839, 794, 697, 522, 430;

УФ

: 239, 360

19

10

Бирикманинг альдегидлар билан конденсация маҳсулотларини

олишга эришилмади. Бу ҳолатни



-С нинг молекула умумий текислигидан

сезиларли четланиши ҳисобига N1-С2-



С тизимдаги



,



-туташишнинг

бузилиши билан тушунтириш мумкин. Чунки етти аъзоли азепан ҳалқаси
эгилган қайиқ шаклига эга, бу эса туташ система ҳосил қилиш учун зарур
бўлган орбитал симметриянинг бузилишига олиб келади. Шу билан бирга,
полиметилен қисмнинг электрондонорлик хоссалари ортиб бориши билан



- CH

2

гуруҳдаги водород атомларининг реакцион қобилияти камаяди.

Демак, 2,3-полиметиленпиридо[2,3-d]пиримидин-4-онларнинг (

8-10

)

ароматик альдегидлар билан конденсацияси илк маротаба амалга оширилиб



-арилиден

11-19

ҳосилаларга олиб келди. Метилен гуруҳларининг сони

ортиб бориши билан ушбу қатордаги ароматик альдегидлар билан
конденсация қийинлашади.



-Метилен гуруҳнинг ароматик альдегидлар

билан реакциялардаги реакцион қобилияти тиено-, бенз- ва пиридо[2,3-d]-
пиримидин-4-онлар қаторида ортиб боради.

2,3-Полиметиленпиридо[2,3-d]пиримидин-4-онларнинг

Вильсмейер-Хаак

реагенти билан ўзаро таъсири. 2,3-Триметиленпиридо[2,3-d]-пиримидин-4-
он (8)ни формиллаш.

8

Бирикманинг Вильсмейер-Хаак реагенти билан

реакцияси (

E

)-9-(N,N-диметиламинометилиден)-8,9-дигидропиридо[2,3-d]-

пирроло[1,2-a]пиримидин-5(7H)-он (

20

) ҳосил бўлишига олиб келади. Ушбу

маҳсулот реакцион аралашмани сув билан ишлаш ва сўнгра рН=9 бўлгунича
сувли аммиак қўшиш натижасида ажратиб олинади.

N

N

N

O

N

N

N

O

N

CH

3

CH

3

O

C

H

N

(CH

3

)

2

+

POCl

3

20

6-жадвал

20

Бирикманинг физик-кимѐвий ва спектрал характеристикалари

Брутто

формуласи

Унуми, %

R

f

(CHCl

3

:CH

3

OH,

10:1)

Суюқ.Т.,

0

С

LC-MS
(+ESI):

C

13

H

14

N

4

O

71

0.67

206-208

243.0 [M+H]

+

, 227.0, 213.0,

200.0, 186.0, 171.9, 146.0, 120.9,

93.1, 68.2, 58.1, 42.0.

УБ

нейтрал муҳит (этанол): 286.3, 356.96; кислотали муҳит (HCl, ранг ўзгариши): 288.2,
369.33, 426.08; ишқорий муҳит (NaOH): 285.26, 356.59

ИҚ

(KBr, ν,

cм

-1

)

3577, 3383, 3238, 3072, 2903, 2812, 2228, 1651 (N-C=O), 1614, 1590, 1550, 1477, 1436,
1412, 1391, 1370, 1320, 1301, 1284, 1244, 1179, 1125, 1090, 1061, 1018, 912, 882, 835,
802, 755, 728, 714, 555, 457, 419

1

H ЯМР

(400

MГц, CD

3

OD,

δ, м.у., J/Гц)

3.22 (2H, т, J=8.2, β-CH

2

), 4.08 (2H, т, J=8.0, γ-CH

2

), 7.65 (1H, кенг.с., =CH), 7.19 (1H,

дд, J=4.7, 7.8, H-6), 8.39 (1H, дд, J=7.8, 2.0, H-5), 8.67 (1H, дд, J=4.7, 2.0, H-7).

20

Тузилиши РТТ билан тадқиқ этилган. Унинг монокристаллари

ацетонли эритмани хона ҳароратида оҳиста буғлатиб ўстирилди. РТТ
натижалари Кембриж базасида CCDC 1476418 рақам билан қайд этилди.

20

2-Расм.

20

Моногидратининг фазовий тузилиши, кристалл ячейкадаги водород боғлар

2,3-Тетраметиленпиридо[2,3-d]пиримидин-4-онни

формиллаш

(9).

9

Бирикманинг Вильсмейер-Хаак реагенти билан ўзаро таъсиридан ҳам α-
диметиламинометилиден ҳосила (

21

) ҳосил бўлади.

O

C

H

N

(CH

3

)

2

+

POCl

3

N

N

N

O

N

N

N

O

N

CH

3

CH

3

21

7-жадвал

21

Бирикманинг физик-кимѐвий ва спектрал характеристикалари

Брутто

формуласи

Унум, %

R

f

(CHCl

3

:CH

3

OH, 11:1)

Суюқ. Т.,

0

С

LC-MS
(+ESI):

C

14

H

16

N

4

O

75

0.61

214-215

257 [M+H]

+

, 226.7, 214.0, 197.9,

172.1

УБ

нейтрал муҳит (этанол): 279.73, 334.22, 361.77; кислотали муҳит (HCl): 286.36, 332.65, 363.09;
нейтралланиш (HCl+NaOH): 286.40, 363.02

ИҚ

(KBr, ν,

cм

-1

)

3432, 3069, 3019, 2938, 2896, 2849, 1696 (N-C=O), 1628, 1600, 1560, 1504, 1453, 1438, 1399, 1366,
1293, 1267, 1165, 1136, 1104, 1060, 1047, 1000, 940, 873, 844, 822, 808, 776, 724, 621, 539, 462, 436

1

H ЯМР

(400

MГц, CD

3

OD,

δ, м.у., J/Гц)

1.99 (2H, м, γ-CH

2

), 2.58 (2H, т, J=5.9, β-CH

2

), 3.97 (2H, т, J=5.9, δ-CH

2

), 7.29 (1H, дд, J=4.9, 7.8,

H-6), 8.40 (1H, дд, J=7.8, 1.8, H-5), 8.60 (1H, дд, J=4.7, 1.7, H-7), 8.90 (1H, кенг.с., =CH)

2,3-Три(тетра)метиленпиридо[2,3-d]пиримидин-4-онларнинг

α-

диметил-аминометилен ҳосилаларининг (

20, 21

) гидролизи (10%-ли HCl

эритмаси

таъсирида)

натижасида



-формил-2,3-

три(тетра)метиленпиридо[2,3-d]-пиримидин-4-онлар (

22, 23

) ҳосил бўлади:

N

N

N

N(CH

3

)

2

O

(CH

2

)

n

n = 1, 2

H

+

/ H

2

O

N

N

N

O

(CH

2

)

n

CHO

_

(CH

3

)

2

NH

20, 21

22, 23

22

Бирикманинг ҳосил бўлганлигига суюқлик хроматографияси /масс

спектрометриясида (LC-MS, MS/MS) молекуляр ион [M+H]

+

216 ва [M-H]־

214 чўққиларининг ва уларга мос фрагмент ионларнинг борлиги далолат
қилади.

2,3-Пентаметиленпиридо[2,3-d]пиримидин-4-оннинг

Вильсмейер-Хаак

реагенти

билан

ўзаро

таъсири.

(E)-11-(Аминометилиден)-10,11-

дигидропиридо[2,3-d]азепано[1,2-a]пиримидин-5(7H)-оннинг аномал ҳосил
бўлиши ва унинг кристалл тузилиши.

(

E

)-11-(Аминометилиден)-10,11-

дигидропиридо[2,3-d]азепано[1,2-a]пиримидин-5(7H)-он (

25

)нинг

ҳосил

21

бўлганлиги

10

бирикманинг Вильсмейер-Хаак реагенти билан таъсири,

реакцион аралашмани сув ва аммиакли сув билан ишлаш натижасида
кузатилди. Ушбу тузилиш РТТ ва LC-MS маълумотлари билан тасдиқланди.

Реакция қуйидаги схемага мувофиқ содир бўлади:

N

N

N

O

N

N

N

O

N(CH

3

)

2

N

N

N

O

NH

2

25

24

1

. HCON(CH

3

)

2

/ POCl

3

2. H

2

O

NH

3

/ H

2

O

_

(CH

3

)

2

NH

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

8-жадвал

25

Бирикманинг физик-кимѐвий ва спектрал характеристикалари

Брутто

формуласи

Унуми, %

R

f

(CHCl

3

:CH

3

OH,

10:1)

Суюқ.Т.,

0

С

LC-MS
(+ESI):

C

14

H

16

N

4

O

60

0.545

185-187

243.0 [M+H]

+

, 216.1, 201.1, 174,

160.9, 148.0, 121.0, 93.0, 79.0,
55.1, 39.1

УБ

нейтрал муҳит (этанол, λ

max

, нм): 279.58, 348.97; кислотали муҳит (HCl): 280.24, 362.37,

420.80; нейтралланиш (HCl+NaOH): 279.12, 318.11, 362.29; ишқорий муҳит (NaOH):
275.83, 347.71

ИҚ

(KBr, ν,

cм

-1

)

3382 (NH

2

), 3325, 3203, 3064, 2924, 2869, 2824, 1642 (N-C=O), 1613 (NH), 1591, 1562,

1523, 1470, 1433, 1389, 1353, 1319, 1267, 1249, 1227, 1184, 1126, 1107, 1077, 1045, 976,
934, 864, 825, 783, 735, 688, 663, 601, 548, 420

1

H ЯМР

(400

MГц, CD

3

OD,

δ, м.у., J/Гц)

1.77 (2H, м, γ-CH

2

), 1.92 (2H, м, δ-CH

2

), 2.39 (2H, м, β-CH

2

), 4.20 (2H, т, J=6.1, ε-CH

2

),

7.45 (1H, кенг.с., =CH), 7.28 (1H, дд, J=4.6, 7.9, H-6), 8.45 (1H, дд, J=7.9, 2.1, H-5), 8.74
(1H, дд, J=4.6, 2.1, H-7)

25

Монокристаллари метанолли эритманинг хона ҳароратида секин

буғланишидан ўстирилган. Реакция маҳсулоти

8 ва

9

бирикмаларини

формиллаш жараѐнида олинган маҳсулотлардан фарқ қилади. Шундай
қилиб,

10

нинг Вильсмейер-Хаак реагенти билан таъсирида (E)-11-

(аминометилиден)-10,11-дигидропиридо[2,3-d]азепано[1,2-a]пиримидин-
5(7H)-он (

25

) ҳосил бўлиши кузатилди. Олинган натижа дастлаб эҳтимолий

ҳосил бўладиган 11-диметиламинометилиден (

24

) ҳосиланинг аммиак

таъсирида қайта аминланиши билан тушунтирилади.

3-Расм.

25

нинг фазовий тузилиши ва кристалл ячейкасида молекулаларнинг тахланиши

Маълумки, бу ҳолда қуйидаги таутомерия кузатилиши мумкин:

22

енамин

имин

N

N

N

O

NH

2

N

N

N

O

NH

Тажрибаларда енамин

25

нинг кристалл ҳолда олинганлиги туташ система

ҳисобига термодинамик барқарор шаклнинг ҳосил бўлиши билан
тушунтирилади. Энергетик ютуқ ҳажмдор -N(CH

3

)

2

гуруҳнинг кичик

ўлчамдаги –NH

2

гуруҳга нуклеофил алмашиниши ҳисобига амалга ошади.

Атомлараро N↔Cβ масофанинг

20

[(CH

3

)

2

N↔Cβ 3.25Å] ва

25

[Н

2

N↔Cβ

2.93Å] кескин (0.32Å га) фарқ қилиши тетрагидропиррол (

20

) ҳалқасига

нисбатан азепан (

25

) ҳалқасининг фазовий таъсирини миқдорий кўрсатади.

Шуни алоҳида таъкидлаш лозимки, барқарор бирикма таркибида

ноодатий (=СН–NH

2

) функционал гуруҳга эга маҳсулот илк маротаба

ажратиб олинди. Бундай бирикмалар адабиѐтларда топилмади!

Аминометилен ҳосиланинг гидролизи



-формил-2,3-пентаметилен-

пиридо[2,3-d]пиримидин-4-он (

26

) ҳосил бўлишига олиб келади, унинг

брутто формуласи C

13

H

13

N

3

O

2

ва М=243 бўлиб, LC-MS маълумотлари

асосида тасдиқланди:

N

N

N

O

CHO

N

N

N

O

NH

2

H

+

/ H

2

O

_

NH

3

25

26

N1=C2 Боғини танлаб қайтариш.

2,3-Триметиленпиридо[2,3-d]пиримидин-

4-онни (

8

) спиртли эритмада NaBH

4

билан қайнатиб қайтарилганда

энантиомер 2,3-триметилен-1,2,3,4-тетрагидропиридо[2,3-d]пиримидин-4-
онлар (

27/28

) ҳосил бўлди. Бу ҳолда пиримидин ҳалқасидаги қўш N1=C2

боғининг танлаб қайтарилиши содир бўлди, 4-ҳолатдаги карбонил С=О
гуруҳи ўзгаришга учрамади.

Қайтариш

маҳсулотлари хирал

адсорбентли

колонка билан

жиҳозланган ЮССХ усулида оптик антиподларга ажратилди. Ушланиш
вақти RT мос равишда: 8.567 (46.5041%) ва 9.108 (53.4959%) ни ташкил
этди.

N

N

N

O

N

N

N

O

H

H

NaBH

4

/ C

2

H

5

OH / 78

0

C

27/28

8

23

4-Расм. ЮССХ да ажратилган

27

ва

28

бирикмалар хроматограммаси

Маҳсулотнинг ESI-MS спектрида молекуляр [M+H]

+

ионнинг m/z 190

даги кучли чўққиси мавжуд, у бирикманинг молекуляр массаси 189ни
тасдиқлайди,

1

Н ЯМР спектрал маълумотлар билан бирга C

10

H

11

N

3

O

молекуляр формулага мос келади.

8

ни қайтарилганда ИҚ-спектрнинг 1625 см

-1

соҳадаги (C=N) тебраниш

чизиқлари (

27/28

) йўқолади. Дастлабки модда учун спектрнинг 1718 см

-1

соҳасида кузатиладиган С4 карбонил гуруҳнинг тебраниш чизиқлари паст
частотали соҳага (1654 см

-1

) силжийди. Танлаб қайтарилиш натижасида

тўйинган N1-C2 боғ (қайтарилиш маҳсулоти,

27/28

) ҳосил бўлади.

27/28

ларнинг

1

H ЯМР спектрида α- ва β-CH

2

гуруҳлари

протонларининг сигналлари 1.85-2.40 (4H) соҳада мультиплет шаклда
кузатилади, бу дастлабки модданикидан фарқ қилади [3.20 (2H, т, J=7.9, α-
CH

2

), 2.26 (2H, кв., β-CH

2

)].



-CH

2

гуруҳи протонларининг сигналлари 3.59

(1H , тд, J = 8.6; 2.9, γ

a

-CH

2

) ва 3.70 (1H, м, γ

e

-CH

2

) соҳада кузатилади ва

дастлабки моддадаги шундай сигналлардан фарқ қилади [4.16 (2H, т, J=7.3,
γ-CH

2

)]. Бу ўринда қўш N1=C2 боғнинг оддий HN-CH боғгача қайтарилиши

метилен гуруҳлари протон сигналларининг кучли майдон томон сезиларли
силжишига олиб келиши яққол кўринади. Қайтарилиш жараѐнида,
шунингдек, пиридин ҳалқаси протонларининг сигналлари ҳам сезиларли
силжиши кузатилди. Улар дастлабки моддада мос равишда 7.34 м.у. (1H, дд,
J= 4.6, 7.9, С

6

-H), 8.53 (1H, дд, J=2.0, 7.9, С

5

-H), 8.89 (1H, дд, J=2.0, 4.6, С

7

-H)

соҳаларда кузатилган бўлса, қайтарилиш маҳсулотида айни шу протонлар
мос равишда 6.74 м.у. (1H, дд, J = 5.0; 7.6, C

6

-H), 8.06 (1H, дд, J = 1.8; 7.4,

C

5

-H) ва 8.10 (1H, дд, J = 1.8; 5.0, C

7

-H) соҳаларда кузатилади; яъни бу

ўринда протон сигналларининг кучли майдон томон силжиши кузатилади.
Асимметрик углерод C

2

-H протони 5.10 м.у. (1H, дд, J = 7.1; 5.3) соҳада, N1

атомидаги протон эса 5.74 м.у. (1H, кенг.с., NH) кузатилади, бундай
протонлар дастлабки модда таркибида мавжуд эмас.

27

N

N

N

O

H

H

N

N

N

O

H

H

28

Шундай қилиб, спектрал маълумотлар асосида

8

га NaBH

4

таъсирида

унинг таркибидаги айнан қўш N1=C2 боғи қайтарилганлиги исботланди.

24

Электрофил алмашиниш ва бирикиш.

2-Оксо-5,7-диметилпиридо[2,3-d]-

пиримидин-4-он (

4

)ни метилйодид ва метилтозилат таъсирида эритмада

метиллаш пиримидин ҳалқасининг экзоциклик N1 ва N3 атомларида
боради. Бу ўринда 2- ва 4-ҳолатдаги O атомлари реакцияда қатнашмайди,
яъни

4

метиллаш реакцияларида иккиѐқлама реакцион қобилият намоѐн

қилади:

N

NH

N

O

O

H

CH

3

H

3

C

CH

3

X

N

N

N

O

O

H

CH

3

H

3

C

CH

3

N

NH

N

O

O

CH

3

H

3

C

CH

3

+

29

30

4

Иккинчи ҳолатдаги О атомининг S (

5

) ѐки NH-гуруҳга (

6

) алмаштирилиши

кўпѐқлама реакцион қобилиятнинг пайдо бўлишига олиб келди, яъни бунда
оксо ҳосиладан фарқли ўлароқ, N-метил ҳосилалар билан бирга 2-метилтио-
ѐки 2-метиламино- ҳосилалар ҳам ҳосил бўлди:

N

NH

N

O

S

H

CH

3

H

3

C

CH

3

X

N

N

N

O

S

H

CH

3

H

3

C

CH

3

N

NH

N

O

S

CH

3

H

3

C

CH

3

+

32

33

5

N

NH

N

O

SCH

3

CH

3

H

3

C

+

31

N

NH

N

O

NH

2

CH

3

H

3

C

CH

3

X

N

N

N

O

CH

3

H

3

C

CH

3

NH

2

N

NH

N

O

NH

CH

3

H

3

C

CH

3

+

35

36

6

N

NH

N

O

NH

CH

3

H

3

C

CH

3

+

34

4

ни нитролаш ва бромлаш жараѐнида пиридин ҳалқасида электрофил

алмашиниш кузатилди, натижада 6-нитро(бром) ҳосилалар (

37

,

38

), юқори

бўлмаган унумларда (мос равишда 12 ва 8%) олинди:

Br

2

/ CH

3

COOH

N

NH

N

O

O

CH

3

H

3

C

H

37

4

38

HNO

3

/H

2

SO

4

N

NH

N

O

O

CH

3

H

3

C

H

O

2

N

N

NH

N

O

O

CH

3

H

3

C

H

Br

Алмашиниш маҳсулотларининг паст унумлари пиридин ҳалқасининг
электрофил алмашиниш реакцияларига мойиллиги камлиги билан
тушунтирилади. Иккала метил гуруҳларининг электрон донор таъсирлари
натижасида 6-ҳолатда алмашинишни кам унумларда амалга ошириш
имкони бўлади.

5

ни бромлашда ўзаро рақобатдаги SH-гуруҳнинг бромга (

39

, 8%) ѐки

гидроксил гуруҳга (78%) алмашиниши кузатилади, охирги маҳсулот унуми
юқори бўлади. Уни нитролашда оксидланиш маҳсулоти (ѐки тиол
гуруҳнинг гидроксил гуруҳга нуклеофил алмашиниши) содир бўлиб

4

ни

ҳосил қилади.

25

Br

2

/

CH

3

COOH

N

NH

N

O

S

CH

3

H

3

C

H

4

5

39

HNO

3

/ H

2

SO

4

N

NH

N

O

O

CH

3

H

3

C

H

N

NH

N

O

CH

3

H

3

C

Br

+

4

Бу натижалар иккинчи ҳолатдаги S атомининг O аналогига нисбатан

нуклеофиллиги юқорилиги ва электроманфийлигининг кичиклиги билан
тушунтирилади. 2,3-Три(тетра, пента)метиленпиридо[2,3-d]пиримидин-4-
онлар (

8-10

) мисолида метилен гуруҳларининг пиридин ядросига таъсири

ушбу фрагментлар орасида пиримидин ҳалқасининг мавжудлиги сабабидан
сўниб боради. Шунинг учун ҳам

8-10

ларни нисбатан паст ҳароратларда (70-

90

0

С) нитроловчи аралашма (HNO

3

/H

2

SO

4

) таъсирида нитролаш имкони

бўлмади. Реакцияларни юқори ҳароратда (300-500

0

C) ўтказишни лозим

топмадик.

5

нинг 1,2-дибромэтан билан ўзаро таъсири натижасида бир вақтнинг

ўзида иккита N3 ва S реакцион марказларнинг алкилланиши кузатилди.
Бунда

4,5-дигидро-1,3-тиазоло-5,7-диметилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-он

(

40

) олинди.

Br(CH

2

)

2

Br

N

NH

N

O

S

CH

3

H

3

C

H

5

40

N

N

N

O

CH

3

H

3

C

S

_

2 HBr

2,3-Триметиленпиридо[2,3-d]пиримидин-4-он

(

8

)ни

хлороформ

эритмасида тўғридан тўғри молекуляр бром таъсирида хона ҳароратида
бромлашда 2,3-триметиленпиридо[2,3-d]пиримидин-4-оннинг пербромиди
(

41

) олинди. Охирги маҳсулотни ацетон билан ишланганда гидробромид

42

ва бромацетон ҳосил бўлди.

N

N

N

O

2 Br

2

/ CHCl

3

N

N

N

O

N

N

N

O

HBr Br

2

CH

3

C(O)CH

3

_

CH

2

C(O)CH

3

Br

HBr

41

42

Таъкидлаш ўринлики, бромни пиридин ҳалқасига киритиш ҳаракатлари

(100-110

0

С, Br

2

/CH

3

COOH) самарасиз якунланди. Бу натижа пиридин

ҳалқасининг электрофил алмашиниш реакцияларига мойиллиги камлиги,
яъни унинг таркибидаги азот атоми кислотали муҳитда протонланиб,
электрофил алмашинишга тўсқинлик қилиши билан тушунтирилади.

41

ни

NaHCO

3

эритмаси билан ишлаш 2,3-триметиленпиридо[2,3-d]пиримидин-4-

оннинг бромли комплекси (

43

) ҳосил бўлишига олиб келади:

N

N

N

O

N

N

N

O

HBr Br

2

NaHCO

3

Br

2

41

43

_

NaBr
H

2

O

CO

2

26

41

га ўхшаш ҳолда 2,3-тетраметиленпиридо[2,3-d]пиримидин-4-оннинг

ҳам пербромиди (

44

) олинди. Уни ацетон билан ишлаб гидробромиди ҳосил

қилинди (

45

).

2 Br

2

/ CHCl

3

HBr Br

2

CH

3

C(O)CH

3

_

CH

2

C(O)CH

3

Br

HBr

44

45

N

N

N

O

N

N

N

O

N

N

N

O

9

44

ни

NaHCO

3

эритмаси

билан

ишланганда

2,3-

тетраметиленпиридо[2,3-d]пиримидин-4-оннинг бромли комплекси (

46

)

ҳосил бўлди:

HBr Br

2

NaHCO

3

Br

2

44

46

N

N

N

O

N

N

N

O

2,3-Пентаметиленпиридо[2,3-d]пиримидин-4-оннинг

гидробромиди

(

47

) ҳам ўхшаш усулда ҳосил қилинди:

2 Br

2

/ CHCl

3

HBr Br

2

CH

3

C(O)CH

3

_

CH

2

C(O)CH

3

Br

HBr

47

N

N

N

O

10

N

N

N

O

N

N

N

O

2,3-Три(тетра)метиленпиридо[2,3-d]пиримидин-4-онларнинг

пербромид-

ларини (

41, 43

) сирка кислота эритмасида қиздириш натижасида пиридин

ҳалқасида ҳам, полиметилен занжирларида ҳам бромли ҳосила олинишига
эришилмади. Ушбу натижа электронларга танқис пиридин ҳалқасининг
табиати билан тушунтирилди.

Олинган маҳсулотлар таркибида HBr



Br

2

, HBr ѐки Br

2

ларнинг

координация ўрни N1 атоми бўлиши кўрсатилди. Бу

20

(3-расм) нинг

моногидрат шаклдаги кристаллари олинганлиги билан исбот қилинди.

Дейтероалмашиниш жараёнини тадқиқ этиш.

2,3-Триметиленпиридо[2,3-

d]пиримидин-4-он

(

8

)

α-С атомидаги водородларнинг дейтерийга

алмашиниши дейтерийланган эритувчиларда: дейтерометанол (CD

3

OD,

нейтрал муҳит), дейтерометанолга натрий гидроксиди қўшиб (CD

3

OD +

0.1% NaOH, ишқорий муҳит) ва дейтерийли сирка кислота (CD

3

COOD,

кислотали муҳит)

1

Н ЯМР спектроскопии усулида тадқиқ этилди.

27

5-Расм.

8

нинг α-Сдаги водород атомларининг дейтерийга алмашиниши динамикаси

Бунда метанол эритмасида дейтероалмашиниш содир бўлмаслиги
аниқланди. Ишқорий муҳитдаги дейтероалмашиниш сирка кислота
муҳитидаги алмашиниш тезлигидан 22 карра катта бўлиши қайд этилди (5-
расм).

2D

+

/ -2H

+

N

N

N

O

H

H

8

N

N

N

O

D

D

2H

+

/ -2D

+

48

α-С водород атомларига мос сигналларнинг спектрдаги кетма-кет

камайиб бориши ва йўқолиши яққол кўринади (5-расм, марказий чизиқлар,
ўтиш пастдан юқорига томон).

Демак, 2,3-триметиленпиридо[2,3-d]пиримидин-4-он (

8

)нинг

α-С

водородларининг дейтерийга алмашиниш жараѐни кислотали муҳитдан
ишқорийга ўтилганда тешлашиши топилди. Бунда α,α-дидейтеро-2,3-
триметиленпиридо[2,3-d]пиримидин-4-он (

48

) ҳосил бўлади. Эритмадаги

метилат анионининг ва туташ N1-С2-Cα тизимнинг мавжудлиги
дейтероалмашинишга шароит яратади. Чунки, ишқор қатнашмаган
дейтерийли метанол эритмасида дейтероалмашиниш кузатилмади. Шу
билан бирга қўшни метилен гуруҳларда ҳам дейтероалмашиниш содир
бўлмайди.

Диссетрациянинг «

Синтез қилинган пиридо[2,3-d]пиримидин-4-

онларнинг биологик фаоллиги

» деб номланган учинчи бобида

моддаларнинг гербицид ва ўсишни бошқарувчи фаолликларини

ЎзР ФА

ЎМКИнинг фитотоксикология лабораторияси ходимлари томонидан
аниқлаш натижалари келтирилди. Буғдойнинг «Ғазғон», бодрингнинг
«Ўзбекистон», қовоқнинг «Ширинтой» навларида олиб борилган
тажрибалар

8

бирикманинг кучсиз ингибирловчи фаоллигини,

21

ва

22

бирикмаларнинг 0.0001

%

ва 0.00001%

концентрациялари эса цитокинин

типидаги юқори ўсишни стимулловчи фаоллик намоѐн қилишини кўрсатди.
Бу бирикмалар асосида истиқболли препаратлар яратиш мумкинлиги
кўрсатилди.

28

ЎзР ФА ЎМКИ молекуляр генетика лабораторияси ходими томонидан

ўтказилган МТТ назорат натижаларига кўра

8

ва

9

бирикмаларнинг

цитотоксик фаоллик намоѐн қилмаслиги аниқланди.

Диссетрациянинг

«

Пиридо[2,3-d]пиримидин-4-онларнинг

янги

вакиллари синтези ва кимѐвий ўзгаришлари бўйича олиб борилган
тажрибалар

» деб номланган тўртинчи бобида олиб борилган тажриба

усуллари, спектрал ва бошқа таҳлил натижалари баѐн қилинди.

ХУЛОСАЛАР

1.

2,3-Полиметиленпиридо[2,3-d]пиримидин-4-онларни

2-

аминоникотин кислотанинг лактамлар билан конденсацияси натижасида
олишнинг янги усули таклиф этилди.

2.

Лактамдаги метилен гуруҳларининг сони ортиши трициклик

пиридопиримидинлар

синтези

ва

конденсация

реакцияларининг

қийинлашишига олиб келиш қонуниятлари кўрсатилди.

3.

Синтез қилинган 3та бирикманинг тузилиши рентген таҳлили

ѐрдамида тасдиқланди ва Кембриж кристаллографик маълумотлар базасига
киритилди.

4.

Полиметиленпиридо[2,3-d]пиримидин-4-онларни Вильсмейер-Хаак

реагенти билан формиллашда турли маҳсулотлар ҳосил бўлиши аниқланди.
Янги аминометилиден бирикма ҳосил бўлиш реакциясига қўш боғга
бириккан

диметиламино-гуруҳнинг

амино-гуруҳга

нуклеофил

алмашинишидан иборат механизм таклиф этилди.

5.

2,3-Полиметиленпиридо[2,3-d]пиримидин-4-онларнинг HBr

3

, HBr ва

Br

2

билан N1 атоми ҳисобига комплекс ҳосил қилиши кўрсатиб берилди.

6.

Тиено-, бенз- ва пиридо[2,3-d]пиримидин-4-онлар қаторида пиридин

ҳалқасидаги электрофил алмашинишнинг қийинлашиб бориш қонунияти
аниқланди.

7.

2,3-Триметиленпиридо[2,3-d]пиримидин-4-оннинг

N1=C2

қўш

боғини танлаб қайтариш амалга оширилди ва бунда оптик фаол изомерлар
ҳосил бўлиши исбот қилинди.

8.

Квант кимѐвий ҳисоблаш усулида пиримидин ядросидаги N1

атомининг протонланиш хоссаси билан турли ҳалқаларнинг электрон
табиати орасида чизиқли боғланиш мавжудлиги кўрсатилди.

9.

Биринчи

марта

2,3-полиметиленпиридо[2,3-d]пиримидин-4-

онларнинг масс спектридаги молекуляр ионнинг фрагментларга ажралиши
молекуляр массаси 93 бўлган ионнинг ҳосил бўлиши билан бориши
кўрсатилди.

10.

Илк маротаба 2,3-триметиленпиридо[2,3-d]пиримидин-4-оннинг α-

С атомидаги водородларнинг кучли ишқорий ва кислотали муҳитда
дейтерийга алмашиниши исботланди.

11.

Полиметиленпиридо[2,3-d]пиримидин-4-онлар қаторида 0.0001-

0.00001%

концентрацияларда цитокинин типидаги ўсишни стимулловчи

фаолликнинг аниқланиши мазкур соҳада амалий натижалар берадиган
изланишларга илмий асос бўлиб хазмат қилади.

29

НАУЧНЫЙ СОВЕТ DSc 27.06.2017.К.01.03

ПО ПРИСУЖДЕНИЮ УЧЕНЫХ СТЕПЕНЕЙ

ПРИ НАЦИОНАЛЬНОМ УНИВЕРСИТЕТЕ УЗБЕКИСТАНА

ИНСТИТУТ ХИМИИ РАСТИТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ

ХОДЖАНИЯЗОВ ХАМИД УТКИРОВИЧ

СИНТЕЗ И ХИМИЧЕСКИЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ

ПИРИДО[2,3-d]ПИРИМИДИН-4-ОНОВ

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ ДИССЕРТАЦИИ

ДОКТОРА ХИМИЧЕСКИХ НАУК (DSc)

Ташкент – 2018

30

Тема докторской диссертации зарегистрирована в Высшей аттестационной

комиссии при Кабинете Министров Республики Узбекистан за В2017.2.DSc./К30

Докторская диссертация выполнена в Институте химии растительных веществ.

Автореферат диссертации на трех языках (узбекский, русский, английский (резюме))
размещен на веб-странице по адресу ik-kimyo.nuu.uz и Информационно-образовательном
портале "ZiyoNet" (www.ziyonet.uz).

Научный консультант

:

Сагдуллаев Шамансур Шахсаидович

доктор технических наук, профессор

Официальные оппоненты:

Абдушукуров Анвар Кабирович

доктор химических наук, профессор

Азизов Умархон Мухтарович

доктор химических наук, профессор

Матчанов Алимжон Давлатбоевич

доктор химических наук

Ведущая организация:

Ташкентский фармацевтический институт

Защита диссертации состоится "__" _________ 2018 г. в ____ часов на заседании

Научного совета DSc 27.06.2017.К.01.03

при Национальном университете Узбекистана.

(Адрес: 100174, г. Ташкент, ул. Университетская 4. Тел.: (99871)227-12-24, факс: (99824)
246-53-21; 246-02-24. E-mail: nauka@nuu.uz. Административное здание Национального
университета Узбекистана, 2-й этаж, 1-й каб.)

С докторской диссертацией можно ознакомиться в Информационно-ресурсном

центре Национального университета Узбекистана (зарегистрирован за №__). Адрес:
100174, г. Ташкент, ул. Университетская, 4. Административное здание Национального
университета Узбекистана, 2-й этаж, 4-й каб.

Автореферат диссертации разослан "__"_________ 2018 года.

(протокол рассылки № _____ от "__"_________ 2018 года).

Х.Т. Шарипов

Председатель Научного совета по

присуждению учѐных степеней,

д.х.н., профессор

Д.А. Гафурова

Ученый секретарь Научного совета по

присуждению учѐных степеней, д.х.н.

И.А. Абдугафуров

Заместитель председателя научного

семинара при Научном совете по

присуждению учѐной степени, д.х.н.

31

ВВЕДЕНИЕ (аннотация докторской диссертации)

Актуальность и востребованность темы диссертации.

На

сегодняшний день для ускоренного развития производства актуальной
задачей становится более широкое внедрение теоретических знаний на
практику, применение высоких технологий. Органический синтез имеет
большое значение при переработке нефти-газовых продуктов, при
подготовке химических товаров применяемые в отраслях сельского
хозяйства и фармацевтики. Пиримидины являясь азотсодержащими
гетероциклическими соединениями сходны по структуре к природным
соединениям, имеют высокую биологическую активность, широкий спектр
области применения, что создает необходимость целенаправленное
развитие исследований в этом направлении в синтетической органической
химии.

В мире синтез новых физиологически высокоактивных производных

пиридо[2,3-d]пиримидина и создание на их основе современных
лекарственных средств является актуальной задачей. Известно, что
применяемые на сегодняшний день противораковые препараты, уничтожая
злокачественные раковые клетки, одновременно повреждают и здоровые
клетки.

Представители

пиридо[2,3-d]пиримидинов

-

избирательно

действующий

противораковый

препарат

палбоциклиб,

препараты

антибактериального действия пипемидовая и пиромидовая кислоты,
разработаны ведущими учеными мира. Эти препараты, применяемые в
медицине, повышают практический интерес к производным пиридо[2,3-d]-
пиримидина.

В нашей стране был предпринят широкий спектр мер в направлении

развития создания лекарственных средств, организация на высоком уровне
научных исследований и обеспечения национального фармацевтического
рынка качественными препаратами. В этой связи были достигнуты
значительные результаты, включая разработку методов синтеза новых
лекарственных средств, определении их структуры, создании на их основе
новых биологически активных веществ и их применении. В то же время на
основе местного сырья необходимо приобретать первичные продукты
импортозамещающих лекарственных средств и разрабатывать на их основе
новые продукты для фармацевтической промышленности. В Стратегии
действия по дальнейшему развитию Республики Узбекистан

1

намечены

задачи по «развитию фармацевтической промышленности по обеспечению
населения качественными, безопасными и дешевыми лекарственными
средствами». В связи с этим на основе конкурентоспособных на мировом
уровне научными исследованиями в области синтеза новых производных
пиридо[2,3-d]пиримидинов, содержащих различные функциональные

1

Указ Президента Республики Узбекистан за № УП-4947 от 7 февраля «О стратегии

действий по дальнейшему развитию Республики Узбекистан».

32

группы и асимметрический центр, разработка методов их синтеза,
установление структуры с применением современных приборов, создание
новых биологически активных веществ является актуальной задачей.

Данное диссертационное исследование в определенной степени

направлено на выполнение задач, предусмотренных Постановлениями
Президента Республики Узбекистан ПП-416 от 14 июля 2006 г. «О мерах по
поддержке отечественных производителей лекарственных средств и
изделий медицинского назначения», ПП-1442 от 15 декабря 2010 г. «О
приоритетах развития промышленности Республики Узбекистан в 2011-
2015 годах», ПП-2647 от 31 октября 2016 г. «О мерах по дальнейшему
улучшению обеспечения населения лекарственными средствами и
изделиями медицинского назначения», УП-4947 от 7 февраля 2017 г.
«Стратегия действий по пяти приоритетным направлениям развития
Республики Узбекистан в 2017-2021 годах», а также других нормативно-
правовых документах, принятых в данной сфере.

Соответствие

исследований

приоритетным

направлениям

развития науки и технологии Республики.

Данное исследование

выполнено в соответствии с приоритетными направлениями развития науки
и технологий Республики: VII. Химические технологии и нанотехнологии.

Обзор зарубежных научных исследований по теме диссертации.

Научные исследования в области синтеза, химических превращений
пиридо[2,3-d]пиримидинов и их применения осуществляются в ведущих
научных центрах и высших образовательных учреждениях мира, в том
числе в: Graduate School of Science, Tokyo University (Япония), Graduate
School of Pharmaceutical Sciences, The University of Tokushima (Япония),
Faculty of Pharmaceutical Sciences, Hokkaido University (Япония), Institut de
Chimie Organique et Analytique, Universite d’Orleans (Франция), The Scripps
Research Institute - Florida campus, Iowa State University (США), Institute of
Pharmaceutical Sciences, Panjab University (Индия), Medicinal Chemistry
Department, Faculty of Pharmacy, Assiut University (Египет), Department of
Chemistry and Key Laboratory of Biotechnology for Medicinal Plants, Xuzhou
Normal University (Китай), Институте органической химии имени Н.Д.
Зелинского (Россия), Институте тонкого органического синтеза (Армения),
Институте химии растительных веществ (Узбекистан).

В результате исследований, проведенных в мире по синтезу новых

производных пиридо[2,3-d]пиримидинов с различными функциональными
группами, получен ряд результатов, в том числе: введением фрагмента
морфолина в вышеуказанную молекулу получены соединения с
противораковой активностью (Université d’Orléans, Франция), реакциями
нуклеофильного замещения и конденсации синтезированы производные
пиридо[2,3-d]пиримидинов – ингибиторы репликации вируса гепатита С
(Gilead Sciences, АҚШ), реакцией кросс-сочетания, катализируемой Pd,
получены важные для медицины 4-аминопиридо[2,3-d]пирмидины (VU
University Amsterdam, Нидерландия, University of Antwerp, Бельгия);

определена высокая антибактериальная активность 2-замещенных-5,7-

33

диметилдигидропиридо[2,3-d]пиримидин-4(1H)-онов

(Institute

of

Pharmaceutical Sciences, Panjab University, Индия)

.

В мире приоритетные направления исследований по синтезу

пиридо[2,3-d]пиримидинов - действующих веществ эффективных при
злокачественных, ВИЧ и других вирусных заболеваниях, в том числе
включают разработку экологически чистых методов синтеза новых
представителей пиридо[2,3-d]пиримидинов; выделению и очистки
биологически активных веществ;

получение гетероциклических соединений

содержащие хиральный центр;

определение взаимосвязи структура-

активность для выявления новых потенциальных активных веществ;
определение и доказательство механизма действия лекарственных
препаратов.

Степень изученности проблемы.

В настоящее время бурно

развиваются научно-исследовательские работы, проводимые в области
химии пиридо[2,3-d]пиримидинов. Vinayak Gupta (США) проведены
исследования по целенаправленному синтезу производных пиридо[2,3-d]-
пиримидинов, ингибирующих раковые клетки, М.С. Мохамед, С.М. Авад
(Египет) осуществили целенаправленный синтез производных с
антимикробной и противовоспалительной активностью.

В странах СНГ, в том числе, в России и Армении, учеными О.А.

Буровой, Н.М. Смирновой, А.Ш. Оганисян, А.С. Норавян изучаются
строение и биологические свойства новых производных пиридо[2,3-d]-
пиримидинов.

В нашей Республике работы по изучению химии пиридо[2,3-d]-

пиримидин-4-онов были начаты под руководством проф. Х.М. Шахидоятова
в Институте химии растительных веществ. По его руководством
осуществлены

синтезы

пиримидинов,

конденсированных

с

гетероциклическими кольцами различной природы, проведены реакции их
бромирования, нитрования, алкилирования, ацилирования. В результате
открыто

ипсо

-замещение в ряду тиено[2,3-d]пиримидинов, реакции

окислительной циклоконденсации циклических тио(селено)мочевин. В
настоящее время его ученики осуществили окисление метильной группы
тиено[2,3-d]пиримидина до карбоксильной группы, изучили факторы,
влияющие на направление данной реакции. В настоящее время это
направление продолжает развиватся.

Связь темы диссертации с планом научно-исследовательских

работ

научно-исследовательского

учреждения,

где

выполнена

диссертация

.

Диссертационное исследование выполнено в рамках плана

научно-исследовательских работ, научных проектов Института химии
растительных веществ по темам: ФА-А9-Т-200 “Целенаправленный синтез
и испытание новых биологически активных соединений в ряду диазолов и
диазинов для применения в сельском хозяйстве. Создание фунгицида
“Бионсульфон”, регулятора роста растений и бактерицида “Реткил”,
инсектицида

“Термитоцидепин”

(2012-2014

гг.);

ФА-Ф7-Т207

34

“Теоретические аспекты создания асимметрического центра в молекулах
биологически активных гетероциклических соединений” (2012-2016гг.).

Цель исследования

является синтез пиридо[2,3-d]пиримидин-4-онов и

сравнение реакционной способности в реакциях с электрофильными
реагентами.

Задачи исследования:

определение закономерности синтеза би- и трициклических

конденсированнных

[2,3-d]пиримидин-4-онов

и

влияния

природы

циклических

орто

-аминокарбоновых кислот на выход продуктов реакций;

исследование конденсации 2,3-полиметиленпиридо[2,3-d]пиримидин-4-

онов с ароматическими альдегидами;

определение последовательности реакции формилирования 2,3-поли-

метиленпиридо[2,3-d]пиримидин-4-онов с реагентом Вильсмейера-Хаака,
синтез формильных производных и промежуточных соединений;

изучение

взаимодействия

пиридо[2,3-d]пиримидин-4-онов

с

электрофильными реагентами, синтез пербромидов, гидробромидов и
бромных комплексов;

получение веществ, имеющих в составе асимметрический атом

углерода восстановлением N1=C2 двойной связи пиримидинового кольца;

доказательство структур синтезированных соединений с помощью

спектральных методов исследования, а также рентгеноструктурным
анализом;

поиск биологически активных соединений среди синтезированных

веществ.

Объектами исследования

являются пиридо[2,3-d]пиримидин-4-оны и

2,3-полиметиленпиридо[2,3-d]пиримидин-4-оны,



-арилиден-2,3-поли-

метиленпиридо[2,3-d]пиримидин-4-оны,

(

E

)-9-(N,N-диметиламино-

метилиден)-8,9-дигидропиридо[2,3-d]пирроло[1,2-a]пиримидин-5(7H)-он,
(

E

)-11-аминометилиден-10,11-дигидропиридо[2,3-d]азепано[1,2-a]-

пиримидин-5(7H)-он,

2,3-триметилен-1,2,3,4-тетрагидропиридо[2,3-d]-

пиримидин-4-оны, пербромиды, гидробромиды и бромные комплексы 2,3-
три(тетра-,-пента)метиленпиридо[2,3-d]пиримидин-4-онов.

Предметом исследования

являются реакции 2,3-три(тетра, пента)-

метиленпиридо[2,3-d]пиримидин-4-онов с ароматическими альдегидами,
реагентом Вильсмейера-Хаака, восстанавливающим агентом и бромом.

Методы исследования.

В работе использованы экспериментальные

методы органической химии, УФ-, ИК-,

1

Н ЯМР,

13

С ЯМР спектроскопии,

жидкостная хроматография/масс-спектрометрия (LC/MS), тонкослойная
хроматография, высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ),
рентгеноструктурный анализ (РСА), квантово-химические и биологические
методы исследования.

Научная новизна исследования

заключается в следующем:

впервые синтезированы 2,3-полиметиленпиридо[2,3-d]пиримидин-4-

оны, содержащие три, четыре и пять метиленовые цепочки,
конденсированные с пиримидиновым кольцом;

35

впервые доказана протекания конденсации 2,3-три(тетра, пента)-

метиленпиридо[2,3-d]пиримидин-4-онов с ароматическими альдегидами, а
также реакции с электрофильными реагентами, с реагентом Вильсмейера-
Хаака, восстановления с использованием боргидрида натрия;

синтезированы 48 представителей пиридо[2,3-d]пиримидин-4-онов,

определены структуры 30 новых соединений;

впервые доказано протекание реакции нуклеофильного замещения

диметиламино-группы, связанной с двойной связью, на амино-группу в
пиридо[2,3-d]пиримидин-4-онах;

доказано образование оптических изомеров в результате селективного

восстановления N1=C2 двойной связи 2,3-триметиленпиридо[2,3-d]-
пиримидин-4-она;

определено замещение атомов водорода при α-С 2,3-триметилен-

пиридо[2,3-d]пиримидин-4-она на дейтерий в сильнощелочной и кислой
средах;

установлены структуры 2,3-полиметиленпиридо[2,3-d]пиримидин-4-

онов и продуктов их химических превращений спектральными методами и
рентгеноструктурным анализом.

Практические результаты исследования

заключаются в следующем:

разработаны способы синтеза 2,3-три(тетра, пента)метиленпиридо[2,3-

d]пиримидин-4-онов, определены их спектральные характеристики;

однозначность структур (

E

)-9-(4-нитробензилиден)-8,9-дигидропиридо-

[2,3-d]пирроло[1,2-a]пиримидин-5(7H)-она,

(

E

)-9-(N,N-диметиламино-

метилиден)-8,9-дигидропиридо[2,3-d]пирроло[1,2-a]-пиримидин-5(7H)-она
и

(

E

)-11-аминометилиден-10,11-дигидропиридо[2,3-d]азепано[1,2-a]-

пиримидин-5(7H)-она доказана с помощью рентгеноструктурного анализа,
данные этих структур включены в базу Кембриджа;

диссертантом в соавторстве опубликован учебник «Органическая

химия» для высших учебных заведений.

Достоверность

полученных

результатов

исследований

подтверждается тем, что структура синтезированных соединений
пиридо[2,3-d]пиримидинового ряда доказаны УФ-, ИК-,

1

Н и

13

С ЯМР

спектральными

методами,

жидкостной

хроматографией/масс-

спектрометрией (LC/MS), рентгеноструктурным анализом, а также
высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ).

Научная и практическая значимость результатов исследования.

Научная значимость результатов исследования заключается в выделении в
устойчивой кристаллической форме неизвестного в литературе (

E

)-11-

аминометилиден-10,11-дигидропиридо[2,3-d]азепано[1,2-a]пиримидин-
5(7H)-она, содержащего амино-группу, соединенного с углерод-углерод
двойной связью и в обогащении теоретической органической химии;
увеличение активности атомов водорода при

α-углероде в ряду тиено-, бенз-

и пиридо[2,3-d]пиримидинов, как закономерно зависящей от электронной
природы гетерокольца.

36

Практическая значимость результатов исследования заключается во

внесении структур трех новых производных в Международную базу данных
Кембриджа; в обнаружении у двух веществ ростстимулирующей
активности по отношению растений с цитокининовым механизмом
действия, что делает перспективным создание на их основе потенциальных
сельскохозяйственных препаратов.

Внедрение результатов исследований

. На основе полученных

научных результатов по синтезу новых соединений при исследовании
химических превращений пиридо[2,3-d]пиримидин-4-онов:

результаты рентгеноструктурного анализа (

E

)-9-(4-нитробензилиден)-

8,9-дигидропиридо[2,3-d]пирроло[1,2-a]пиримидин-5(7H)-она,

(

E

)-9-(N,N-

диметиламинометилиден)-8,9-дигидропиридо[2,3-d]пирроло[1,2-a]-
пиримидин-5(7H)-она и (

E

)-11-аминометилиден-10,11-дигидропиридо[2,3-

d]азепано[1,2-a]пиримидин-5(7H)-она включены в центральную базу
кристаллографических данных Кембриджа (The Cambridge Structural
Database, https://www.ccdc.cam, CCDC, 1456732, 1476418, 1530092). В
результате включенные в базу новые вещества дали возможность
использования при синтезе аналогичных соединений;

данные полученные в срефе синтеза и химических превращений

пиридо[2,3-d]пиримидин-4-онов были применены в 3-х зарубежных
научных журналах с высоким импакт-фактором для физико-химических и
спектральных анализов соединений (Journal of Basic and Applied Research,
2016, V. 2. №4. -P. 464-469, Scientific Journal Impact Factor, IF 3.458; Journal
of Basic and Applied Research, 2016, V. 2. №4. -P. 476-479, Scientific Journal
Impact Factor, IF 3.458; American Chemical Science Journal, 2015, V. 6.
(02.00.00; № 2). Результаты служили синтезу соединений в ряду
производных пиримидинов и их аналогов и определению новых
биологических активностей;

методы получения новых веществ и их химические свойства изложены

в учебнике для вузов по направлению химического обучения “Органическая
химия” (свидетельство под номером 79-005). В результате в процессе
обучения было достигнуто улучшение содержания занятий, повышение
эффективности преподавания при подготовке учебной программы, а также
при обучении предмета;

результаты полученные по синтезу и химическим превращениям

пиридо[2,3-d]пиримидин-4-онов использованы в проекте ФА-Ф7-Т207
“Теоретические аспекты создания асимметрического центра в молекулах
биологически активных гетероциклических соединений” для синтеза
соединений содержащие асимметрический атом углерода восстановлением
двойной N1=C2 связи пиримидиново кольца конденсированных [2,3-d]-
пиримидин-4-онов (свидетельство ФТА-02-11/513 Агентства науки и
технологии от 18 августа 2017 года). В результате разработанный метод
служил разделению на индивидуальные вещества оптически активных
изомеров методом ВЭЖХ на колонке с хиральным адсорбентом.

37

Апробация результатов исследования.

Результаты исследования

доложены и обсуждены на 14-и, в том числе 5-и международных и 9-и
республиканских научно-практических конференциях.

Опубликованность результатов исследования.

По теме диссертации

опубликованы 26 научные работы, в том числе одна монография, 10
научных статей, в том числе 3 в республиканских и 7 в зарубежных
журналах,

рекомендованных

Высшей

Аттестационной

Комиссией

Республики Узбекистан для публикации основных научных результатов
докторских диссертаций.

Структура и объем диссертации.

Структура диссертации состоит из

введения, четырех глав, заключения, списка использованной литературы и
приложений. Объем диссертации составляет 193 страниц.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Во введении

обосновывается актуальность и востребованность

проведенного исследования, цель и задачи исследования, характеризуются
объект и предмет, показано соответствие исследования приоритетным
направлениям развития науки и технологий Республики, излагаются
научная новизна и практические результаты исследования, раскрываются
научная и практическая значимость полученных результатов, внедрение в
практику результатов исследования, сведения по опубликованным работам
и структуре диссертации.

В первой главе диссертации “

Синтез, химические превращения и

биологическая

активность

пиридо[2,3-d]пиримидинов

” подробно

описаны методы синтеза пиридо[2,3-d]пиримидин-4-онов, реакции
нуклефильного и электрофильного замещения в ряду пиридо[2,3-d]-
пиримидин-4-онов и аналогичных систем, а также другие реакции,
литературный материал по биологической активности пиридо[2,3-d]-
пиримидинов, обобщены и сделаны научно-аналитические выводы.

Во второй главе диссертации “

Синтез и химические превращения

пиридо[2,3-d]пиримидин-4-онов

” приведены результаты исследования по

синтезу и химическим превращениям пиридо[2,3-d]пиримидин-4-онов.

В отделе органического синтеза ИХРВ АН РУз в течение 35-40 лет

ведутся систематические исследования по синтезу и химическим
трансформациям пиримидинов, конденсированных с бензольным и
тиофеновым кольцами. В работах начала 2000-ных годов особое внимание
уделено трициклическим представителям этих соединений, а именно 2,3-
полиметиленхиназолонам и 2,3-полиметилентиено[2,3-d]пиримидинам.

В настоящей работе осуществлены синтезы би- и трициклических

производных пиридо[2,3-d]пиримидин-4-онов. Так, синтез 2-оксо-,-тиоксо-,-
амино-5,7-диметилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-онов

(

4-6

)

осуществлен

конденсацией этилового эфира циануксусной кислоты с мочевиной,
тиомочевиной и гуанидин карбонатом, соответственно. В качестве
производных пиримидина получены 2-оксо-,-тиоксо-6-аминопиримидин-4-
оны (

1, 2

) и 2,6-диамино-пиримидин-4-он (

3

). Последующая их конденсация

38

с ацетилацетоном в среде трифторуксусной кислоты приводил к целевым
бициклическим продуктам.

C

2

H

5

O

C

O

CN

H

2

N

C

X

H

2

N

+

CH

3

ONa /

CH

3

OH

N

NH

H

2

N

H

X

O

X= O, S, NH

(CH

3

CO)

2

CH

2

/

CF

3

COOH

1-3

N

NH

N

H

X

O

CH

3

H

3

C

4-6

2-оксо-,-тиоксо-,-амино-5,7-диметил-

пиридо[2,3-d]пиримидин-4-оны

Кроме того, представитель бициклических продуктов - пиридо[2,3-d]-

пиримидин-4-он был синтезирован конденсацией 2-аминоникотиновой
кислоты с формамидом в присутствии оксихлорида фосфора (POCl

3

).

N

NH

N

O

7

N

NH

2

COOH

+

NH

2

O

H

POCl

3

_

2H

2

O

Пиридо[2,3-d]пиримидин-4(3Н)-он (

7

) синтезирован с количественным

выходом по литературному методу с некоторой модификацией, и его
физико-химические характеристики идентичны описанным в литературе.
Поскольку в литературе не имелось спектральных данных

7

, они были

изучены. Так, амидная карбонильная группа в его ИК спектре проявляется в
области 1691 cм

-1

(С=О), а N1=С2 двойная связь - при 1611 см

-1

.

1

Н ЯМР

спектр был снят в смеси растворителей - дейтерированного хлороформа
(CDCl

3

)

и метанола (СD

3

OD): 7.45 (1H, дд, J=4.6, 7.9, H-6), 8.19 (1Н, с, С

2

-Н),

8.58 (1H, дд, J=2.0, 7.9, H-5), 8.91 (1H, дд, J=2.0, 4.6, H-7), а также в кислой
среде (дейтерированная уксусная кислота, CD

3

СООD): 7.60 (1H, дд, J=4.7,

7.9, H-6), 8.54 (1Н, с, С

2

-Н), 8.69 (1H, дд, J=1.9, 8.0, H-5), 9.03 (1H, уш.с., H-

7). Спектр в кислой среде характеризуется смещением химических сдвигов
в сторону слабых полей.

13

C ЯМР спектр (CD

3

СООD): 119.01 (C-10), 124.51

(C-6), 138.64 (C-5), 150.54 (C-7), 156.69 (C-2), 158.01 (C-4), 178.10 (C-9).

Таким образом, показан способ синтеза

7

конденсацией 2-амино-

никотиновой кислоты с формамидом в присутствии POCl

3

, который в

дальнейшем был применен в синтезе трициклических пиридо[2,3-d]-
пиримидин-4-онов.

Синтез

трициклических

пиридо[2,3-d]пиримидин-4-онов.

Трициклические 2,3-три(тетра, пента)метиленпиридо[2,3-d]пиримидин-4-
оны (

8-10

) были синтезированы исходя из 2-аминоникотиновой (2-амино-3-

пиридин карбоновой) кислоты, которая подвергалась конденсации с γ-
бутиролактамом, δ-валеролактамом и ε-капролактамом, соответственно, в
присутствии POCl

3

.

N

O

OH

NH

2

+

POCl

3

HN

(CH

2

)

n

O

N

N

N

O

(CH

2

)

n

8

. n=1;

9

. n=2;

10

. n=3

_

2H

2

O

39

Для этих реакций предложен следующий механизм: в начальной стадии
POCl

3

атакует карбонильную группу, образуя карбокатион в составе

циклического лактама:

N

(CH

2

)

n

O

H

P

Cl

Cl

Cl

O







_

N

(CH

2

)

n

O

H

P

O

Cl

Cl

Cl

Далее этот карбокатион (электрофил) атакует аминогруппу (нуклеофильный
центр) аминоникотиновой кислоты, одновременно атакуется атом углерода
карбоксильной группы атомом азота (нуклеофил) лактама. В результате
образуется промежуточное соединение нижеприведенной структуры,
отщепление от которого двух молекул воды и POCl

3

(возможно продукты

их реакции) приводит к целевым трициклическим пиридо[2,3-d]пиримидин-
4-онам:

N

O

OH

NH

2

N

N

N

O

(CH

2

)

n

N

(CH

2

)

n

O

H

P

O

Cl

Cl

Cl

N

O

N

OH

N

H H

OPOCl

2

H

Cl

_

2 H

2

O

POCl

3

Выходы продуктов конденсации с лактамами в ряду 2-аминотиофен-3-

карбоновой, 2-аминобензойной (антраниловой) и 2-аминопиридин-3-
карбоновой кислот снижаются. Так, если 2,3-полиметилентиено[2,3-d]-
пиримидин-4-оны получены с 81-92%-ными выходами, а 2,3-полиметилен-
хиназолоны - с 56-70%-ными выходами, в случаях 2,3-полиметиленпиридо-
[2,3-d]пиримидин-4-онов (

8-10

) они составили 30-45%. Этот факт

объясняется тем, что π-электрон избыточное тиофеновое кольцо облегчает,
а π-дефицитное пиридиновое кольцо затрудняет протекание данной
конденсации.

Таблица 1.

Физико-химические характеристики

8-10

№

соед.

Брутто формула

Выход, %

R

f

(CHCl

3

:CH

3

OH,

11:1)

Т пл.,

0

С

LC-MS (+ESI):

[M+H]

+

8

C

10

H

9

N

3

O

38

0.52

139-140

188

9

C

11

H

11

N

3

O

45

0.55

161-162

202.2

10

C

12

H

13

N

3

O

30

0.58

119-120

216.2

В ИК-спектрах

8-10

имеются полосы поглощения, характерные для

амидной карбонильной группы (N-С=О) в области 1722-1683 cм

-1

, а полосы

поглощения C2=N1 двойной связи проявляются в области 1625-1594 cм

-1

.

В

1

H ЯМР спектрах

8-10

(CDCl

3

) ароматические протоны наблюдаются

в слабых полях при 7.31-7.34 м.д. в виде дублет дублетов (1H, дд, J= 4.6, 7.9,
H-6), 8.48-8.53 (1H, дд, J=2.0, 7.9, H-5) и 8.86-8.89 (1H, дд, J=2.0, 4.6, H-7).
Они характеризуют химические сдвиги протонов пиридинового кольца
молекул. При увеличении количества атомов углерода в полиметиленовой

40

цепочке обнаруживается смещение сигналов протонов пиридиновой части
молекулы в сторону сильных полей спектра ЯМР

1

H (табл. 2.).

Увеличение количества атомов углерода в полиметиленовой цепочке

также приводит к смещению сигналов протонов β-метиленовой группы в
сторону сильных полей спектра ЯМР

1

H. Так, например, в случае

8

сигналы

протонов β-метиленовой группы появляются при 2.26 м.д. в форме
квинтета, эти протоны в

9

наблюдаются при 1.92 м.д., а протоны

10

накладываются с протонами γ-метиленовой группы и появляются при 1.81-
1.82 м.д. Аналогично химические сдвиги протонов α-метиленовой группы
наблюдаются при 3.2 (триметилен-производное,

8

), 3.03 (тетраметилен-

производное,

9

) и 3.10 м.д. (пентаметилен-производное,

10

), соответственно.

Во всех случаях сигналы протонов соседнего атома углерода с атомом азота
N3 пиримидинового кольца появляются в более слабой области, т.е. при
4.16 м.д. (

8

, γ-CH

2

), 4.00 (

9

, δ-CH

2

) и 4.32 (

10

, ε-CH

2

).

Кроме того, спектры ЯМР

13

C показали, что сигналы в сильной области

являются характерными для полиметиленовой части молекул. В

13

C ЯМР

спектре углеродные атомы α-метиленовой группы наблюдаются при 32.96
м.д. (

8

), 32.29 (

9

) и 37.93 (

10

), соответственно. Здесь также можно отметить

смещение сигналов в сторону более сильных областей с увеличением
полиметиленовой части молекулы. Атомы углеродов β-метиленовых групп
в

13

C ЯМР спектре наблюдаются при 19.48 (

8

), 19.23 (

9

) и 25.13 (

10

),

соответственно. В последних случаях наглядно становится отличие спектра
для пентаметилен-производного, поскольку сигналы α-С атома

8

и

9

имеют

близкие значения, в то время как сигнал

10

резко отличается. Это явление,

по-видимому, является следствием отклонения углеродных атомов
азепанового цикла у

10

от плоскости молекулы в целом. Сигналы γ-C

атомов (46.88, 22.00 и 27.95) резко отличаются, поскольку их природа также
различна. Этот углерод у

8

соседствует с атомом азота N3, у

9

он имеет

обычный характер насыщенного атома углерода, расположен почти в
плоскости молекулы, в отличие от соответствующего углерода

10

. По-

видимому, здесь будет целесообразно сравнение химических сдвигов
углеродных атомов, соседствующих с N3 атомами: 46.88 (γ-C,

8

) 42.81 (δ-C,

9

) и 43.24 (ε-C,

10

).

Таблица 2.

Спектральные характеристики

8-10

№

соед.

УФ

ИК

(KBr, ν, cм

-1

):

1

Н ЯМР

(400MГц, CDCl

3

,

δ, м.д., J/Гц)

13

С ЯМР

(100MГц,

CDCl

3

, δ, м.д.)

8

нейтральная
среда: 210.43,
268.93 (C=N),
301.93; кислая
среда: 269.36,
302.68, 316.01;
щелочная среда:
267.61, 301.58.

3409 (слаб.), 3221,
2921, 2862, 1718 (N-
C=O), 1625 (C = N),
1491, 1457, 1400,
1307, 1257, 1203,
1095, 1046, 947, 849,
702, 644, 567, 441.

2.26 (2H, кв, β-CH

2

), 3.20

(2H, т, J=7.9, α-CH

2

), 4.16

(2H, т, J=7.3, γ-CH

2

), 7.34

(1H, дд, J= 4.6, 7.9, H-6),
8.53 (1H, дд, J=2.0, 7.9, H-
5), 8.89 (1H, дд, J=2.0, 4.6,
H-7).

19.48 (β-C), 32.96 (α-C),
46.88 (γ-C), 115.71 (C-10),
121.85 (C-6), 136.14 (C-5),
155.99 (C-7), 159.43 (C-2),
161.23 (C-4), 163.35(C-9).

9

нейтральная
среда: 275.13,
306,01; кислая
среда: 271.35,

2948, 2875, 1683 (N-
C=O), 1594, 1579,
1567, 1463, 1436,
1397, 1347, 1293,

1.92 (2H, кв, β-CH

2

), 1.97

(2H, кв, γ-CH

2

), 3.03 (2H, т,

J=6.7, α-CH

2

), 4.00 (2H, т,

J=6.2, δ-CH

2

), 7.31 (1H, дд,

19.23 (β-C), 22.00 (γ-C),
32.29 (α-C), 42.81 (δ-C),
115.35 (C-10), 121.70 (C-
6), 136.22 (C-5), 156.19

41

284.72, 294.10,
305.99;
щелочная среда:
272.81, 305.87.

1243, 1215, 1169,
1095, 992, 910, 795,
729, 703, 678, 634,
570, 433

J= 4.6, 7.9, H-6), 8.49 (1H,
дд, J=2.0, 7.9, H-5), 8.87
(1H, дд, J=2.0, 4.6, H-7).

(C-7), 157.43 (C-2), 158.75
(C-4), 162.617 (C-9).

10

нейтральная
среда (этанол):
274.13, 303,89;
кислая среда:
284.91, 304.23,
327.06;
щелочная среда:
274.11, 303.91.

3442, 2934, 2859, 1722
(N-C=O), 1681, 1596,
1586, 1568, 1438, 1395,
1350, 1332, 1314, 1282,
1258, 1223, 1196, 1147,
1090, 1052, 978, 962,
926, 908, 890, 862, 848,
800, 733, 713, 688, 622,
566, 544, 490, 466, 434,
405.

1.81-1.82 (6H, м, β, γ, δ-
CH

2

), 3.10 (2H, т, α-CH

2

),

4.32 (2H, т, J= 5.1, ε-CH

2

),

7.31 (1H, дд, J= 4.6, 7.9, H-
6), 8.48 (1H, дд, J=2.0, 7.9,
H-5), 8.86 (1H, дд, J=2.0,
4.6, H-7).

25.13, 27.95, 29.56
(β-С, γ-С, δ-С), 37.93 (α-
C), 43.24 (ε-C), 121.98 (C-
6), 136.58 (C-5), 156.06
(C-7), 115.23 (C-10),
157.45 (C-2), 162.29 (C-4),
163.48 (C-9).

Сигналы углеродного атома карбонильной группы и атом С-9

8-10

наблюдались в более слабом поле спектра ЯМР

13

C: 161.23, 158.75 и 162.29

(C-4), и 163.35, 162.62 и 163.48 (C-9), соответственно.

N

N

N

O

19.48

46.88

161.23

32.96

115.71

121.85

136.14

155.99

163.35

159.43

Отнесение химических сдвигов углеродных атомов в

13

С ЯМР спектре

8

Таким образом, нами разработан новый способ получения

трициклических пиридо[2,3-d]пиримидин-4-онов конденсацией 2-амино-
никотиновой кислоты с лактамами в среде POCl

3

. Наиболее трудно и с

низким выходом протекает реакция с капролактамом. Показано, что
протекания конденсации с лактамами в ряду 2-аминотиофен-3-карбоновой,
2-аминобензойной и 2-аминопиридин-3-карбоновой кислот затрудняется.

Химические превращения пиридо[2,3-d]пиримидин-4-онов.

Электроно-

дефицитное пиридиновое кольцо в сочетании с π-избыточным тиофеновым
(тиено[2,3-d]пиримидин-4-оны) и бензольным кольцом (хиназолин-4-оны)
составляет своеобразный ряд, в котором можно проследить изменение тех
или иных химических свойств.

N

N

O

(CH

2

)

n

S

N

N

O

(CH

2

)

n

N

N

O

(CH

2

)

n

N



избыточное кольцо



дефицитное кольцо

промежуточное кольцо

Конденсация в ряду пиридо[2,3-d]пиримидин-4-онов.

Конденсация

8-10

с ароматическими альдегидами приводит к образованию



-арилиден-

производных

2,3-три(тетра)метиленпиридо[2,3-d]пиримидин-4-онов

с

высокими выходами.

Взаимодействие 2,3-триметиленпиридо[2,3-d]пиримидин-4-она (8) с
ароматическими альдегидами.

Конденсация

8

с ароматическим альдегидом

осуществлена кипячением реакционной массы в среде уксусной кислоты в

42

соотношении реагентов 1:1.2. В качестве ароматических альдегидов были
использованы бензальдегид, п-диметиламино-, п-нитро-, м-нитро- и п-
гидроксибанзальдегиды. Реакции протекают с образованием продуктов
конденсации по



-метиленовой группе по следующей схеме:

N

N

N

O

N

N

N

O

Y

X

OHC

Y

X

+

CH

3

COOH

_

H

2

O

11

, X=Y=H;

12

, X=N(CH

3

)

2

, Y=H;

13

, X=NO

2

, Y=H;

14

, X=H, Y=NO

2

;

15

, X=OH, Y=H;

11-15

8

По-видимому, вероятный механизм реакции - это альдольно-

кротоновая конденсация. Протонированный атом азота N1 в кислой среде
способствует легкому отщеплению водорода от



-метиленовой группы, тем

самым облегчает конденсацию.

N

N

N

O

H

+

N

N

N

O

H

H

H OOCCH

3

_

CH

3

COOH

N

N

N

O

H

N

N

N

O

HO

H

H

X

H

+

N

N

N

O

H

C

O

H

X







_

N

N

N

O

H

2

O

H

H

X

N

N

N

O

X

_

H

+

, H

2

O

N

1

C

2

C



H

H

Чем сильнее



,



-сопряжение, тем выше реакционная способность

атомов водорода



-CH

2

. При участии атома азота N1 в



,



-сопряжении

электронный заряд, передаваемый метиленовой группой, локализуется у
атома азота, а не распределяется по циклу. В случае двух других



- и



-

метиленовых групп такое сопряжение не имеет место. Поэтому они не
могут участвовать в аналогичных реакциях конденсации.

Таблица 3.

Физико-химические характеристики

11-15

№

соед.

Брутто

формула

Выход,

%

R

f

(CHCl

3

:CH

3

OH)

Т.пл.,

0

С

LC-MS (+ESI):

11

C

17

H

13

N

3

O

60

0.58 (12:1)

215-217

-

12

C

19

H

18

N

4

O

85

0.54 (12:1)

268-269

319.2 [M+Н]

+

13

C

17

H

12

N

4

O

3

94

0.47 (10:1)

294-295

321.2 [M+H]

+

, 284.3, 216.2, 113.2, 89.7,

46.3

14

C

17

H

12

N

4

O

3

75

0.82 (10:1)

322-323

321 [M+Н]

+

, 290.1, 274.0, 261.8, 198.0

15

C

17

H

13

N

3

O

2

90

0.636 (10:1)

333-334

292 [M+Н]

+

, 273.8, 250.1, 228.8, 209.0,

184.9, 172.1, 145.2, 121.1, 106.9, 79.1.

43

В продуктах конденсации отсутствуют сигналы протонов



-CH

2

в

1

Н

ЯМР спектре, которые в исходном соединении наблюдаются в области 3.20
м.д. в виде триплета. Протоны



-метиленовой группы резко сдвинуты в

сторону слабого поля и наблюдаются в области 3.1-3.5 м.д., по сравнению с
исходным соединением (2.26 м.д.). В то же время в химических сдвигах
протонов



-CH

2

группы значительных изменений не наблюдалось. Протоны

пиридинового кольца молекулы также не чувствуют сильного влияния со
стороны арилиденового фрагмента и наблюдаются в пределах 7.31-9.00 м.д.

Таблица 4.

Спектральные характеристики

11-15

№

соед.

ИК

(KBr, ν, cм

-1

):

1

Н ЯМР

(400MГц, CDCl

3

, δ,

м.д., J/Гц)

13

С ЯМР

(100MГц, CDCl

3

, δ,

м.д.)

11

3496, 3072, 2958, 2901, 2829,
2667, 2555, 1677 (N-C=O), 1585,
1559, 1485, 1472, 1449, 1429,
1388, 1326, 1280, 1233, 1180,
1097, 1026, 934, 909, 785, 757,
705, 687, 549, 516, 422.

3.50 (2H, м, β-CH

2

), 4.25 (2H, т,

J=7, γ-CH

2

), 7.31-7.34 (1H, кв,

H-6), 8.54-8.56 (1H, дд, J=2, 7.9,
H-5), 8.92-8.94 (1H, дд, J=2, 4.5,
H-7).

-

12

3507, 3042, 2988, 2885, 2800,
1726 (N-C=O), 1669, 1573,
1555, 1523, 1423, 1361, 1189,
800, 677.

3.06 (6H, с, N(CH

3

)

2

), 3.10 (2H,

тд, J

1

=2.3, J

2

=7.9, β-CH

2

), 4.14

(2H, т, J=7, γ-CH

2

), 7.34 (2H, д,

J=8.7, H=2',6'), 7.50 (2H, д,
H=3',5'), 7.56-7.59 (1H, дд, J=6,
8, H-6), 7.79 (1H, т, J=2.7, =CH),
8.60 (1H, дд, J=1.4, 5.9, H-5),
8.99 (1H, дд, J=1.4, 7.9, H-7).

27.38 (β-C), 48.87 (γ-C), 50.06
(2C, N(CH

3

)

2

), 121.90 (α-C),

123.59 (2C, C-2', C-6'), 125.18
(C-10), 135.33 (C-6), 135.86
(2C, C-3', C-5'), 139.49 (C-5),
140.12 (C-2), 145.64 (C-7),
149.84 (C-1'), 150.50 (=CH),
156.66 (C-4'), 162.45 (C-9),
167.93 (C-4).

13

3430, 3120, 3061, 2980, 2924,
2852, 2012, 1672 (N-C=O),
1586, 1556, 1512, 1467, 1423,
1378, 1342, 1301, 1275, 1177,
1110, 909, 850, 805, 753, 723,
705, 679, 534, 502, 430.

3.15 (2H, т.д., J=6.5, 2.9, β-CH

2

),

4.16 (2H, т, J=6.5, γ-CH

2

), 7.44

(2H, д, J=9, H-2',6'), 7.60 (1H,
дд, J=7.9, 5.9, H-6), 7.83 (1H, т,
J=2.9, =СН), 7.98 (2H, д, J=8.8,
H-3',5'), 8.63 (1H, дд, J=1.7, 5.9,
H-5), 9.00 (1H, дд, J=1.7, 7.9, H-
7).

27.268 (β-C), 48.59 (γ-C),
121.61 (C-10), 124.97 (α-C),
126.84 (2C, C-2', C-6'), 133.94
(2C, C-3', C-5'), 135.89 (C-1'),
139.42 (C-6), 143.23 (C-4'),
149.64 (C-5), 150.21 (C-7),
150.72 (=CH), 156.32 (C-2),
162.22 (C-4), 167.55 (C-9).

14

ИК

: 3078, 3055, 3032, 1676 (N-C=O), 1601, 1585, 1557, 1543, 1524, 1470, 1431, 1423, 1383, 1366,

1346, 1327, 1306, 1298, 1275, 1256, 1221, 1204, 1175, 1130, 1101, 1092, 1015, 947, 928, 907, 812,
791, 758, 739, 725, 702, 671, 538, 480

15

ИК

: 2668, 2361, 1682 (N-C=O), 1645, 1558, 1531, 1514, 1470, 1443, 1406, 1377, 1329, 1278, 1247,

1227, 1204, 1175, 1146, 1136, 1111, 1101, 1055, 905, 824, 799, 783, 719, 679, 540, 529, 523, 519, 505,
500

Для однозначного подтверждения структур продуктов конденсации с

ароматическими альдегидами нами были выращены монокристаллы

13

Рис. 1. Пространственная структура, водородные связи в кристаллической ячейке

13

и

вид вдоль оси b кристаллической упаковки

44

медленным испарением раствора этанол-вода (2:1) при комнатной
температуре и изучены характеристики кристаллов с помощью РСА.

Таким образом, на основе РСА однозначно доказана структура (

E

)-9-(4-

нитробензилиден)-8,9-дигидропиридо[2,3-d]пирроло[1,2-a]пиримидин-
5(7H)-она (

13

) и других продуктов конденсации с альдегидами. Материалы

рентгеновской дифракции кристаллической структуры

13

, как СIF файлы,

депонированы в центральной базе кристаллографических данных
Кембриджа (CCDC 1456732).

Взаимодействие 2,3-тетраметиленпиридо[2,3-d]пиримидин-4-она

(

9

)

с

п-

диметиламино-, п-нитро-, м-нитро- и п-гидроксибензальдегидами идет с
образованием продуктов конденсации по



-метиленовой группе:

OHC

X

Y

N

N

N

O

X

Y

N

N

N

O

_

H

2

O

16-19

CH

3

COOH

+

16

: X=N(CH

3

)

2

, Y=H;

17

: X=NO

2

, Y=H;

18

: X=H, Y=NO

2

;

19

: X=OH, Y=H.

9

В

1

Н ЯМР спектрах продуктов конденсации исчезают сигналы

протонов



-метиленовой группы, которые в исходных соединениях

наблюдаются в области 3.03 м.д. Протоны пиридиновой части молекулы не
испытывают сильного влияния со стороны арилиденового фрагмента и
наблюдаются в пределах 7.24-8.92 м.д.

В

13

С ЯМР спектре сигнал α-C атома претерпевает сильное смещение от

значения 32.29 м.д. в исходном соединении в сторону слабых полей и
наблюдается при 122.16 в случае нитробензилиден и при 123.63 в случае
диметиламино-бензилиден производного, соответственно.

В случае

10

образование продуктов конденсации с альдегидами не

обнаружено. Это объясняется, по-видимому, нарушением



,



-сопряжении в

системе N1-С2-



С из-за существенного отклонения



-С атома от плоскости

молекулы в целом, поскольку семичленное азепановое кольцо имеет форму
искривленной лодки, что приводит к нарушению орбитальной симметрии,
которая необходима при образовании сопряженной системы. Кроме того,
из-за увеличения электронодонорных свойств полиметиленовой цепочки
уменьшается реакционная способность атомов водорода



-СН

2

группы.

Таблица 5.

Спектральные характеристики

16-19

№

соед.

ИК

(KBr, ν, cм

-1

):

1

Н ЯМР

(400MГц, CDCl

3

, δ,

м.д., J/Гц)

13

С ЯМР

(100MГц, CDCl

3

, δ, м.д.)

16

3435, 3064, 2925,
2891, 2852, 2812,
1673 (N-C=O), 1600,
1515, 1431, 1394,
1368, 1313, 1272,
1231, 1168, 948, 797,
732, 529, 450

1.96 (2H, кв, J=6.2, β-CH

2

),

2.92 (2H, т, J=6.1, γ-CH

2

),

2.95 (6H, с, N(CH

3

)

2

), 4.07

(2H, т, J=5.8, δ-CH

2

), 6.65

(1H, д, J=9.0, H-3',5'), 7.24
(1H, дд, J=7.9, 4.6, H-6), 7.42
(2H, д, J=8.9, H-2',6'), 8.41

21.88 (γ-C), 26.46 (β-C),
40.28 (2C, NCH

3

), 42.51 (δ-C),

111.11 (C-6'), 111.79 (C-2'),
114.77 (C-10), 120.97 (C-6),
123.63 (α-C), 124.09 (C-4'), 132.62
(C-5'), 132.64 (C-3'), 136.65 (C-5),
139.09 (C-1'), 150.62 (=CH),

45

(1H, уш.с., =CH), 8.48 (1H,
дд, J=2.1, 7.9, H-5), 8.87 (1H,
дд, J=2.1, 4.6, H-7)

156.13 (C-7),
156.14 (C-2), 157.58 (C-4), 162.86
(C-9)

17

3436, 3081, 2926,
2852, 1673 (N-C=O),
1592, 1563, 1540,
1514, 1466, 1429,
1393, 1342, 1317,
1301, 1227, 1192,
1173, 1098, 924, 864,
845, 798, 753, 733,
714, 687, 557, 502

2.03 (2H, кв, J=4.1, β-CH

2

),

2.91 (2H, т, J=2.1, 7.9, γ-CH

2

),

4.12 (2H, т, J=5.9, δ-CH

2

),

7.35 (1H, дд, J=4.5, 7.9, H-6),
7.56 (2H, тд, J=8.9, H-2',6'),
8.21 (2H, тд, J=8.8, H-3',5'),
8.52 (1H, уш.с., =CH), 8.53
(1H, дд, J=2.0, 7.9, H-5), 8.92
(1H, дд, J=2.0, 4.5, H-7)

Растворитель CF

3

COOD:

21.68 (γ-C), 25.97 (β-C), 42.97 (δ-
C), 115.50 (C-10), 122.16 (α-C),
123.88 (2C, C-2', C-6'), 130.78
(2C, C-3', C-5'), 132.46 (C-1'),
134.96 (C-6), 136.50 (C-4'), 142.50
(C-5), 147.29 (=CH), 153.93 (C-7),
156.65 (C-2), 157.17 (C-4), 162.62
(C-9)

18

ИК

: 3433, 3076, 2929, 2857, 1676, 1622, 1591, 1564, 1528, 1477, 1431, 1391, 1350, 1296,

1226, 1191, 1167, 1097, 917, 839, 795, 739, 713, 664, 572, 434;

УФ

: 206, 269, 323

19

ИК

: 3504, 2924, 2854, 1675, 1596, 1573, 1535, 1512, 1433, 1393, 1284, 1250, 1232, 1170,

1107, 917, 839, 794, 697, 522, 430;

УФ

: 239, 360

Таким образом, впервые осуществлена конденсация 2,3-три(тетра)-

метиленпиридо[2,3-d]пиримидин-4-онов

(

8-10

)

с

ароматическими

альдегидами в кислой среде, приводящая к образованию



-арилиден-

производных

11-19

. Конденсация в этом ряду с ароматическими

альдегидами затрудняется при увеличении количества метиленовых
звеньев. Реакционная способность



-метиленовой группы в реакциях с

ароматическими альдегидами увеличивается в ряду тиено-, бенз- и
пиридо[2,3-d]пиримидин-4-онов.

Взаимодействие 2,3-полиметиленпиридо[2,3-d]пиримидин-4-онов с

реагентом Вильсмейера-Хаака. Формилирование 2,3-триметиленпиридо-
[2,3-d]пиримидин-4-она.

Взаимодействие 2,3-триметиленпиридо[2,3-d]-

пиримидин-4-она (

8

) с реагентом Вильсмейера-Хаака приводит к

образованию (

E

)-9-(N,N-диметиламинометилиден)-8,9-дигидропиридо[2,3-

d]-пирроло[1,2-a]пиримидин-5(7H)-она (

20

). Данный продукт выделен при

обработке реакционной смеси водой с последующим добавлением
разбавленного водного аммиака до рН = 9.

N

N

N

O

N

N

N

O

N

CH

3

CH

3

O

C

H

N

(CH

3

)

2

+

POCl

3

20

Таблица 6.

Физико-химические и спектральные характеристики

20

Брутто

формула

Выход, %

R

f

(CHCl

3

:CH

3

OH,

10:1)

Т пл.,

0

С

LC-MS
(+ESI):

C

13

H

14

N

4

O

71

0.67

206-208

243.0 [M+H]

+

, 227.0, 213.0,

200.0, 186.0, 171.9, 146.0,

120.9, 93.1, 68.2, 58.1, 42.0.

УФ

нейтральная среда (этанол): 286.3, 356.96; кислая среда (HCl, изменение
окраски): 288.2, 369.33, 426.08; щелочная среда (NaOH): 285.26, 356.59

ИК

(KBr, ν, cм

-1

)

3577, 3383, 3238, 3072, 2903, 2812, 2228, 1651 (N-C=O), 1614, 1590, 1550, 1477,
1436, 1412, 1391, 1370, 1320, 1301, 1284, 1244, 1179, 1125, 1090, 1061, 1018, 912,
882, 835, 802, 755, 728, 714, 555, 457, 419

46

1

H ЯМР

(400

MГц, CD

3

OD,

δ, м.д., J/Гц)

3.22 (2H, т, J=8.2, β-CH

2

), 4.08 (2H, т, J=8.0, γ-CH

2

), 7.65 (1H, уш.с., =CH), 7.19

(1H, дд, J=4.7, 7.8, H-6), 8.39 (1H, дд, J=7.8, 2.0, H-5), 8.67 (1H, дд, J=4.7, 2.0, H-
7).

Структура

20

изучена РСА. Монокристаллы были выращены медленным

испарением ацетонового раствора при комн. Т. Результаты РСА
зарегистрированы в Кембриджской базе кристаллографических данных под
номером CCDC 1476418.

Рис. 2. Пространственная структура, водородные связи в кристаллической ячейке

моногидрата

20

Формилирование

2,3-тетраметиленпиридо[2,3-d]пиримидин-4-она

(9).

Взаимодействие

9

с реагентом Вильсмейера-Хаака также приводит к

образованию α-диметиламинометилиден-производного (

21

).

O

C

H

N

(CH

3

)

2

+

POCl

3

N

N

N

O

N

N

N

O

N

CH

3

CH

3

21

Таблица 7.

Физико-химические и спектральные характеристики

21

Брутто

формула

Выход, %

R

f

(CHCl

3

:CH

3

OH,

11:1)

Т пл.,

0

С

LC-MS
(+ESI):

C

14

H

16

N

4

O

75

0.61

214-215

257 [M+H]

+

, 226.7, 214.0,

197.9, 172.1

УФ

нейтральная среда (этанол): 279.73, 334.22, 361.77; кислая среда (HCl): 286.36,
332.65, 363.09; нейтрализация (HCl+NaOH): 286.40, 363.02

ИК

(KBr, ν,

cм

-1

)

3432, 3069, 3019, 2938, 2896, 2849, 1696 (N-C=O), 1628, 1600, 1560, 1504, 1453,
1438, 1399, 1366, 1293, 1267, 1165, 1136, 1104, 1060, 1047, 1000, 940, 873, 844,
822, 808, 776, 724, 621, 539, 462, 436

1

H ЯМР

(400

MГц, CD

3

OD,

δ, м.д., J/Гц)

1.99 (2H, м, γ-CH

2

), 2.58 (2H, т, J=5.9, β-CH

2

), 3.97 (2H, т, J=5.9, δ-CH

2

), 7.29

(1H, дд, J=4.9, 7.8, H-6), 8.40 (1H, дд, J=7.8, 1.8, H-5), 8.60 (1H, дд, J=4.7, 1.7, H-
7), 8.90 (1H, уш.с., =CH)

Дальнейший

гидролиз

(раствором

10%-ной

HCl)

диметиламинометилен-производных

2,3-три(тетра)метиленпиридо[2,3-

d]пиримидин-4-онов (

20, 21

) приводит к образованию



-формил-2,3-

три(тетра)метиленпиридо[2,3-d]-пиримидин-4-онов (

22, 23

):

N

N

N

N(CH

3

)

2

O

(CH

2

)

n

n = 1, 2

H

+

/ H

2

O

N

N

N

O

(CH

2

)

n

CHO

_

(CH

3

)

2

NH

20, 21

22, 23

47

На образование соединения

22

указывает обнаружение молекулярных

ионов [M+H]

+

216 и [M-H]־ 214 и их фрагментов в спектрах снятых в

жидкостной хроматографии / масс-спектрометрии (LC-MS, MS/MS).

Взаимодействие

2,3-пентаметиленпиридо[2,3-d]пиримидин-4-она

с

реагентом

Вильсмейера-Хаака.

Аномальное

образование

(E)-11-

(аминометилиден)-10,11-дигидропиридо[2,3-d]азепано[1,2-a]пиримидин-
5(7H)-она и его кристаллическая структура.

Образование (

E

)-11-

(аминометилиден)-10,11-дигидропиридо[2,3-d]азепано[1,2-a]пиримидин-
5(7H)-она (

25

) обнаружено при взаимодействии

10

с реагентом

Вильсмейера-Хаака, разложении реакционной смеси водой и последующей
обработкой водным аммиаком. Данная структура подтверждена РСА и LC-
MS данными.

Реакция, по-видимому, протекает по следующей схеме:

N

N

N

O

N

N

N

O

N(CH

3

)

2

N

N

N

O

NH

2

25

24

1

. HCON(CH

3

)

2

/ POCl

3

2. H

2

O

NH

3

/ H

2

O

_

(CH

3

)

2

NH

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

Таблица 8.

Физико-химические и спектральные характеристики

25

Брутто

формула

Выход, %

R

f

(CHCl

3

:CH

3

OH,

10:1)

Т пл.,

0

С

LC-MS
(+ESI):

C

14

H

16

N

4

O

60

0.545

185-187

243.0 [M+H]

+

, 216.1, 201.1,

174, 160.9, 148.0, 121.0, 93.0,
79.0, 55.1, 39.1

УФ

нейтральная среда (этанол, λ

max

, нм): 279.58, 348.97; кислая среда (HCl): 280.24,

362.37, 420.80; нейтрализация (HCl+NaOH): 279.12, 318.11, 362.29; щелочная
среда (NaOH): 275.83, 347.71

ИК

(KBr, ν,

cм

-1

)

3382 (NH

2

), 3325, 3203, 3064, 2924, 2869, 2824, 1642 (N-C=O), 1613 (NH), 1591,

1562, 1523, 1470, 1433, 1389, 1353, 1319, 1267, 1249, 1227, 1184, 1126, 1107, 1077,
1045, 976, 934, 864, 825, 783, 735, 688, 663, 601, 548, 420

1

H ЯМР

(400

MГц,
CD

3

OD, δ,

м.д., J/Гц)

1.77 (2H, м, γ-CH

2

), 1.92 (2H, м, δ-CH

2

), 2.39 (2H, м, β-CH

2

), 4.20 (2H, т, J=6.1, ε-

CH

2

), 7.45 (1H, уш.с., =CH), 7.28 (1H, дд, J=4.6, 7.9, H-6), 8.45 (1H, дд, J=7.9, 2.1,

H-5), 8.74 (1H, дд, J=4.6, 2.1, H-7)

Монокристаллы вещества

23

были выращены из метанольного

раствора медленным испарением растворителя при комн. Т. Продукт
реакции отличается от такового, который получен при формилировании

8

и

9

. Таким образом, в реакции

10

с реагентом Вильсмейера-Хаака обнаружено

образование (

E

)-11-(аминометилиден)-10,11-дигидропиридо[2,3-d]азепано-

[1,2-a]пиримидин-5(7H)-она (

25

). Полученный результат был объяснен

переаминированием вероятно образующегося 11-диметиламинометилиден-
производного (

24

) под действием аммиака.

48

Рис. 3. Пространственная структура и упаковка молекул в кристаллической ячейке

25

Известно, что в этом случае имеется возможность енамин-иминной
таутомерии:

енамин

имин

N

N

N

O

NH

2

N

N

N

O

NH

Образование енамина

25

в кристаллическом состоянии во время

экспериментов объясняется образованием термодинамически более
стабильной формы за счет сопряженной системы. Энергетический выигрыш
имеет место и при замещении более объемистой -N(CH

3

)

2

группы на –NH

2

группу меньшего размера. Резкое отличие (на 0.32Å) в межатомных
расстояниях N↔Cβ в соединениях

20

[(CH

3

)

2

N↔Cβ 3.25Å] и

25

[Н

2

N↔Cβ

2.93Å] количественно показывает пространственный эффект азепанового
кольца (

25

) по сравнению с тетрагидропиррольным (

20

) кольцом.

Следует особо отметить, что впервые выделено устойчивое

соединение, содержащее необычную (=СН–NH

2

) функциональную группу.

Как таковые соединения не найдены в литературе!

Дальнейший гидролиз аминометилен-производного приводит к

образованию



-формил-2,3-пентаметиленпиридо[2,3-d]пиримидин-4-она

(

26

), имеющего брутто формулу C

13

H

13

N

3

O

2

и М=243, что подтверждено

данными LC-MS:

N

N

N

O

CHO

N

N

N

O

NH

2

H

+

/ H

2

O

_

NH

3

25

26

Селективное восстановление N1=C2 связи.

Восстановления 2,3-три-

метиленпиридо[2,3-d]пиримидин-4-она (

8

) боргидридом натрия в спиртовом

растворе при кипячении приводит к образованию энантиомерных 2,3-
триметилен-1,2,3,4-тетрагидропиридо[2,3-d]пиримидин-4-онов (

27/28

). В

данном случае идет избирательное восстановление N1=C2 двойной связи
пиримидинового кольца, а карбонильная группа С=О в положении 4
остаѐтся незатронутой.

Ход реакции контролировали ТСХ. Продукты восстановления были

разделены на оптические антиподы с использованием ВЭЖХ на колонке с

49

хиральным адсорбентом. Время удерживания RT составляло: 8.567
(46.5041%) и 9.108 (53.4959%), соответственно.

N

N

N

O

N

N

N

O

H

H

NaBH

4

/ C

2

H

5

OH / 78

0

C

27/28

8

Рис. 4. Хроматограмма разделенных продуктов

27

и

28

на ВЭЖХ

ESI-MS спектр продукта реакции дает сильный пик молекулярного

[M+H]

+

иона при m/z 190, что указывает на молекулярную массу этого

соединения 189, и вместе с

1

Н ЯМР спектральными данными приводит к

молекулярной формуле C

10

H

11

N

3

O.

При восстановлении

8

полоса поглощения при 1625 см

-1

(C=N) исчезает

в ИК спектре (

27/28

). Полоса поглощения карбонильной группы при C4,

которая обнаруживается при 1718 см

-1

(CO) в исходном соединении,

смещается в сторону низкочастотных областей (1654 см

-1

). В результате

избирательного восстановления образуется насыщенная N1-C2 связь
(продукт восстановления,

27/28

).

В

1

H ЯМР спектре

27/28

сигналы протонов α- и β-CH

2

групп

появляются в области 1.85-2.40 (4H) в виде мультиплета, в отличие от
исходного соединения [3.20 (2H, т, J=7.9, α-CH

2

), 2.26 (2H, кв., β-CH

2

)].

Сигналы протонов



-CH

2

группы, проявляющиеся в областях 3.59 (1H, тд, J

= 8.6; 2.9, γ

a

-CH

2

) и 3.70 (1H, м, γ

e

-CH

2

), также отличаются от сигналов

аналогичных протонов в исходном соединении [4.16 (2H, т, J=7.3, γ-CH

2

)].

Здесь очевидным становится тот факт, что восстановление N1=C2 связи до
HN-CH приводит к заметному смещению химических сдвигов протонов
метиленовых групп в сторону сильных полей. Обнаружено также
существенное смещение сигналов протонов пиридинового кольца при
восстановлении. Так, в исходном соединении они появляются при м.д.: 7.34
(1H, дд, J= 4.6, 7.9, С

6

-H), 8.53 (1H, дд, J=2.0, 7.9, С

5

-H), 8.89 (1H, дд, J=2.0,

4.6, С

7

-H), соответственно; а в продукте восстановления эти же протоны

наблюдаются в областях: 6.74 (1H, дд, J = 5.0; 7.6, C

6

-H), 8.06 (1H, дд, J =

1.8; 7.4, C

5

-H) и 8.10 (1H, дд, J = 1.8; 5.0, C

7

-H), соответственно; т.е. и здесь

наблюдается смещение химических сдвигов протонов в сторону сильных
полей. Протон асимметрического углерода C

2

-H обнаружен при 5.10 (1H,

дд, J = 7.1; 5.3), а протон у атома N1 при 5.74 (1H, ш.с., NH), эти протоны
отсутствуют в исходном соединении.

50

27

N

N

N

O

H

H

N

N

N

O

H

H

28

Таким образом, на основании спектральных данных однозначно

доказано восстановление именно N1=C2 двойной связи

8

действием NaBH

4

.

Электрофильное замещение и присоединение.

Метилирование 2-оксо-5,7-

диметилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-она (

4

) метилйодидом и метилтозилатом

в растворе идет по экзоциклическим атомам азота N1 и N3 пиримидинового
кольца. При этом атомы О во втором и четвертом положениях не
затрагиваются, т.е.

4

проявляет двойственную реакционную способность в

реакциях метилирования:

N

NH

N

O

O

H

CH

3

H

3

C

CH

3

X

N

N

N

O

O

H

CH

3

H

3

C

CH

3

N

NH

N

O

O

CH

3

H

3

C

CH

3

+

29

30

4

Замена атома О во втором положении на S (

5

) или на NH-группу (

6

)

способствовала появлению множественной реакционной способности, т.е. в
отличие от оксопроизводного, в последних случаях кроме N-метильных
производных, также были получены 2-метилтио- или 2-метиламино-
производные:

N

NH

N

O

S

H

CH

3

H

3

C

CH

3

X

N

N

N

O

S

H

CH

3

H

3

C

CH

3

N

NH

N

O

S

CH

3

H

3

C

CH

3

+

32

33

5

N

NH

N

O

SCH

3

CH

3

H

3

C

+

31

N

NH

N

O

NH

2

CH

3

H

3

C

CH

3

X

N

N

N

O

CH

3

H

3

C

CH

3

NH

2

N

NH

N

O

NH

CH

3

H

3

C

CH

3

+

35

36

6

N

NH

N

O

NH

CH

3

H

3

C

CH

3

+

34

При нитровании и бромировании

4

наблюдается электрофильное

замещение у пиридинового кольца, с образованием 6-нитро(бром)-
производных (

37

,

38

) с невысокими выходами (12 и 8%, соответственно):

Br

2

/ CH

3

COOH

N

NH

N

O

O

CH

3

H

3

C

H

37

4

38

HNO

3

/H

2

SO

4

N

NH

N

O

O

CH

3

H

3

C

H

O

2

N

N

NH

N

O

O

CH

3

H

3

C

H

Br

51

Низкий выход этих продуктов замещения объясняется низкой склонностью
пиридинового кольца к реакциям электрофильного замещения. Под
электронодонорным влиянием двух метильных групп удается осуществить
замещение на 6-ом положении с низким выходом продуктов.

При бромировании

5

происходит конкурирующее нуклеофильное

замещение SH-группы на бром (

39

, 8%) или гидроксильную группу (78%), в

котором количество последнего преобладает. В случае нитрования его
получен продукт окисления (или также нуклеофильное замещение тиольной
группы на гидроксильную) с образованием

4

.

Br

2

/

CH

3

COOH

N

NH

N

O

S

CH

3

H

3

C

H

4

5

39

HNO

3

/ H

2

SO

4

N

NH

N

O

O

CH

3

H

3

C

H

N

NH

N

O

CH

3

H

3

C

Br

+

4

Эти факты объясняются большей нуклеофильностью S во втором

положении и меньшей электроотрицательностью его по сравнению с O
аналогом. В случае 2,3-три(тетра, пента)метиленпиридо[2,3-d]-пиримидин-
4-онов (

8-10

) влияние метиленовых цепочек, затухает из-за наличия

пиримидинового

кольца

между

пиридиновым

ядром

и

этими

группировками. Поэтому нам не удалось осуществить нитрование

8-10

при

более низких температурах (70-90

0

С) нитрующей смесью (HNO

3

/H

2

SO

4

).

Проведение реакций при высоких температурах (300-500

0

C) сочли

нецелесообразным.

Продукт одновременного алкилирования двух реакционных центров

N3 и S наблюдался при алкилировании

5

действием 1,2-дибромэтана. При

этом

был

получен

4,5-дигидро-1,3-тиазоло-5,7-диметилпиридо[2,3-

d]пиримидин-4-он (

40

).

Br(CH

2

)

2

Br

N

NH

N

O

S

CH

3

H

3

C

H

5

40

N

N

N

O

CH

3

H

3

C

S

_

2 HBr

Бромирование 2,3-триметиленпиридо[2,3-d]пиримидин-4-она (

8

) в

растворе хлороформа прямым действием молекулярного брома при
комнатной температуре приводит к образованию пербромида 2,3-
триметиленпиридо[2,3-d]пиримидин-4-она (

41

). Обработка ацетоном

последнего приводит к образованию гидробромида

42

и бромацетона.

N

N

N

O

2 Br

2

/ CHCl

3

N

N

N

O

N

N

N

O