МИНИСТЕРСТВО ВЫСШЕГО И СРЕДНЕГО СПЕЦИАЛЬНОГО
ОБРАЗОВАНИЯ РЕСПУБЛИКИ УЗБЕКИСТАН
НАЦИОНАЛЬНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ УЗБЕКИСТАНА
имени МИРЗО УЛУГБЕКА
На правах рукописи
УДК 547.856.1
'
582.1+546.131
'
226
КУРЯЗОВ РУСТАМХОН ШОНАЗАРОВИЧ
АЦИЛИРОВАНИЕ И ХЛОРСУЛЬФОНИЛИРОВАНИЕ
ХИНАЗОЛИН-2,4-ДИОНОВ
02.00.03-Органическая химия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата химических наук
Ташкент-2011
2
Работа выполнена в отделе органического синтеза Института химии
растительных веществ имени академика С.Ю. Юнусова Академии Наук
Республики Узбекистан
Научный руководитель:
доктор химических наук,
профессор
Шахидоятов Хуснутдин Мухитович
Официальные оппоненты:
доктор химических наук,
профессор
Ташмухамедова Айниса Каримовна
кандидат химических наук, доцент
Осмонов Зиловиддин Низомиддинович
Ведущая организация:
Ташкентский химико-технологический
институт
Защита состоится «_____» ____________2011 года в _____ часов на
заседании Cпециализированного совета Д 067.02.09. при Национальном
университете Узбекистана имени Мирзо Улугбека по адресу: 100174, г.
Ташкент, Вузгородок, Химический факультет, аудитория 225.
Тел: (998-71) 227-12-24, Факс: (998-71) 246-53-21, 246-02-24.
E-mail:
C
диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке
Национального университета Узбекистана имени Мирзо Улугбека по адресу:
100174, г. Ташкент, Вузгородок.
Автореферат разослан «______»_____________2011 г
Ученый секретарь Объединенного
специализированного совета
доктор химических наук, профессор Х.И. Акбаров
3
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ
Актуальность работы.
Основную часть применяемых в народном
хозяйстве веществ составляют органические соединения и с каждым днем
спрос на них растет. Поэтому разработка удобных, простых методов
получения органических соединений является одной из актуальных задач,
стоящих перед химиками.
Реакции электрофильного замещения в ряду ароматических и
гетероциклических соединений являются одним из основных методов
решения этих задач. Анализ литературных данных позволяет сделать вывод о
том, что реакции электрофильного замещения, в том числе ацилирования и
хлорсульфонилирования, широко изучены на примере ароматических
соединений. Однако электрофильные реакции шестичленных
гетероциклических соединений, конденсированных с ароматическим
кольцом, одним из которых является хиназолин-2,4-дионы, практически не
изучены. Реакции ацилирования с использованием каталитических количеств
кислот Льюиса
были исследованы на примере бензоксазолин-2-онов,
бензтиазолин-2-онов и бензимидазолин-2-онов. Подобные реакции в ряду
хиназолин-2,4-дионов
не
были
изучены.
Поэтому
проведение
систематических исследований реакций электрофильного замещения
ароматического
кольца
хиназолин-2,4-дионов
является
актуальной
проблемой химии гетероциклических соединений.
Соединения ряда хиназолинов имеют важное значение с практической
точки зрения. На базе этих соединений созданы многие биологически
активные вещества – пестициды и фармакологически активные препараты.
Поэтому поиск биологически активных соединений (БАС) в данном ряду
представляет особый практический интерес.
Степень изученности проблемы.
Реакции
электрофильного замещения
в ряду гетероциклических соединений до настоящего времени в литературе
остаются мало освещенными. Ацилирование бензазолин-2-онов с
использованием избытка или каталитических количеств льюисовских кислот
начаты в 80-х годах прошлого века. Однако подобные исследования на
примере их шестичленных аналогов - хиназолин-2,4-дионов не проводились.
Поэтому проведение систематических исследований реакций ацилирования,
хлорсульфонилирования в ряду хиназолин-2,4-дионов, изучение факторов,
влияющих на направление реакций, проведение химических превращений на
основе синтезированных соединений с целью получения потенциалных
биологически активных веществ является фундаментальной задачей
органической химии. Решению перечисленных вопросов и посвящена данная
диссертационная работа.
Связь диссертационной работы с тематическими планами НИР.
Диссертационная работа выполнена в отделе органического синтеза
Института химии растительных веществ им. акад. С. Ю. Юнусова АН РУз и
является частью фундаментальных работ по программе ФА-Ф3-Т-047:
«Теоретические основы создания нового метода образования углерод -
4
углеродной связи в ряду алкалоидов и их синтетических аналогов» и ФПФИ
70-08: «Множественная реакционная способность циклических амидов и
тиоамидов» и ФА-А6-Т114 «Создание гербицида Мебинол избирательного
типа действия».
Цель
исследования.
Систематическое
исследование
реакций
ацилирования хиназолин-2,4-дионов хлорангидридами ароматических кислот
с использованием 1∙10
-2
молей катализаторов и хлорсульфонилирования;
проведение реакции нуклеофильного замещения хлорсульфонильных
производных; выявление основных закономерностей протекания реакций и
поиск среди синтезированных соединений биологически активных веществ.
Задачи исследования:
для достижения поставленной цели необходимо
было выполнить следующие задачи:
изучение
реакций
ацилирования
хиназолин-2,4-дионов
с
хлорангидридами
бензойной,
п-толуиловой,
анисовой,
п-бром-
и
п-нитробензойной кислот в присутствии 1∙10
-2
молей льюисовских кислот;
выявление
ряда
относительной
активности
используемых
катализаторов и ароилхлоридов в реакциях каталитического ацилирования
хиназолин-2,4-дионов;
синтез 1,3-диалкилхиназолин-2,4-дионов и изучение их реакций с
хлорсульфоновой кислотой (ХСК);
определение направления и хода реакций 6-бромхиназолин-2,4-дионов
с ХСК;
исследование реакций хлорсульфонилхиназолин-2,4-дионов с O- и N-
нуклеофильными реагентами;
изучение реакций восстановления хлорсульфонилхиназолин-2,4-дионов
до соответствующих меркаптопроизводных;
поиск среди синтезированных веществ БАС.
Объект и предмет исследования.
Объектами исследования являются
продукты реакции электрофильного замещения хиназолин-2,4-дионов с
хлорангидридами ароматических кислот и ХСК, а также продукты их
химических превращений с нуклеофильными реагентами и восстановления.
Предмет исследования: 6-ароил-, -хлорсульфонилхиназолин-2,4-дионы,
6-бром-8-хлорсульфонилхиназолин-2,4-дион,
1,3-диалкил-2,4-
диоксохиназолин-6- и 6-бром-2,4-диоксохиназолин-8-сульфокислоты, их
амиды и эфиры, 6-меркапто- и 6-бром-8-меркаптохиназолин-2,4-дионы.
Методы исследования.
Тонкий органический синтез, ИК-, ЯМР
1
H-
спектроскопия, масс-спектрометрия, рентгеноструктурный анализ (РСА),
тонкослойная хроматография (ТСХ), элементный анализ.
Гипотеза исследования.
Предполагается изучение ацилирования,
хлорсульфонилирования хиназолин-2,4-дионов и проведение превращений
на основе полученных хлорсульфонильных производных, а также поиска
биологически активных соединений.
5
Основные положения, выносимые на защиту:
методы
ацилирования
хиназолин-2,4-дионов
хлорангидридами
ароматических кислот с использованием 1∙10
-2
молей катализаторов и синтез
6-ароилхиназолин-2,4-дионов;
результаты сравнения относительной активности катализаторов и
замещенных бензоилхлоридов в реакциях каталитического ароилирования
хиназолин-2,4-дионов;
разработка методов хлорсульфонилирования 1,3-диалкилхиназолин-
2,4-дионов, 6-бромхиназолин-2,4-дионов ХСК и синтеза 6-хлорсульфонил- и
6-бром-8-хлорсульфонилхиназолин-2,4-дионов;
результаты
взаимодействия
6-хлорсульфонил-
и
6-бром-8-
хлорсульфонилхиназолин-2,4-дионов с нуклеофильными агентами (вода,
аммиак, амины, спирты) и синтез 2,4-диоксохиназолин-6- и 6-бром-2,4-
диоксохиназолин-8-сульфокислот, их амидов и эфиров;
данные по восстановлению 6-хлорсульфонилхиназолин-2,4-дионов,
6-бром-8-хлорсульфонилхиназолин-2,4-диона
SnCl
2
2H
2
O
и
синтез
6-меркапто- и 6-бром-8-меркаптохиназолин-2,4-дионов;
результаты поиска среди синтезированных веществ БАС.
Научная новизна:
впервые систематически исследованы реакции электрофильного
замещения в ряду хиназолин-2,4-дионов: изучены реакции ацилирования
хиназолин-2,4-дионов с хлорангидридами ароматических кислот в
присутствии 1∙10
-2
молей катализаторов;
выявлен ряд относительной активности катализаторов и 4-замещенных
(H,CH
3
,OCH
3
,Br,NO
2
)
бензоилхлоридов в реакциях каталитического
ацилирования хиназолин-2,4-дионов;
изучены реакции 1,3-диалкилхиназолин-2,4-дионов с ХСК. Показано,
что при этом независимо от количества взятого субстрата и реагента в
качестве
продуктов
реакции
образуются
исключительно
6-хлорсульфонилхиназолин-2,4-дионы;
определено влияние атома брома в положении 6 хиназолин-2,4-диона,
на ход и направление реакции хлорсульфонилирования, частично
ухуджающего реакцию и направляющего хлорсульфонильную группу в
положение 8 хиназолин-2,4-диона;
изучены
реакции
хлорсульфонилхиназолин-2,4-дионов
с
O-,
N-нуклеофильными реагентами - вода, амины, спирты. Впервые разработаны
методы синтеза 2,4-диоксохиназолин-6-, 6-бром-2,4-диоксохиназолин-8-
сульфокислот, их амидов и эфиров;
впервые
восстановлением
6-хлорсульфонил-
и
6-бром-8-
хлорсульфонилхиназолин-2,4-дионов осуществлен синтез соответствующих
6-меркапто- и 6-бром-8-меркаптохиназолин-2,4-дионов, которые в будущем
могут служить как синтоны в органических синтезах;
в результате проведенных исследований синтезированы
107
6
соединений, из которых
94
являются новыми;
среди синтезированных соединений выявлены перспективные
вещества, обладающие ростстимулирующим и гербицидным действиями.
Научная и практическая значимость результатов исследования.
Ацилированием хиназолин-2,4-дионов хлорангидридами ароматических
кислот с использованием 1∙10
-2
молей кислот Льюиса разработаны методы
синтеза 6-ароилхиназолин-2,4-дионов. Установлен ряд относительной
активности
катализаторов
и
4-замещенных
(H,CH
3
,OCH
3
,Br,NO
2
)
бензоилхлоридов, зависящий от степени кислотности льюисовских кислот и
электрофильной активности ацилирующих агентов.
Взаимодействием
хиназолин-2,4-диона,
1,3-диалкилхиназолин-2,4-
дионов, 6-бромхиназолин-2,4-дионов с ХСК разработан метод получения 6-
хлорсульфонилхиназолин-2,4-дионов и 6-бром-8-хлорсульфонилхиназолин-
2,4-диона. Хлорсульфонилирование 6-бромхиназолин-2,4-дионов позволяет
синтезировать 6-бром-8-хлорсульфонилхиназолин-2,4-дион. Разработаны
препаративные методы получения 2,4-диоксохиназолин-6-, и 6-бром-2,4-
диоксохиназолин-8-сульфокислот, их эфиров, амидов, 6-меркапто- и 6-бром-
8-меркаптохиназолин-2,4-дионов.
Среди синтезированных соединений выявлены вещества с гербицидным
и ростстимулирующим активностями.
Реализация результатов.
Полученные экспериментальные данные
могут быть использованы в научно-исследовательских работах по
исследованию электрофильного замещения в ряду гетероциклических
соединений. Разработанный способ может быть применен для практики
ацилирования и хлорсульфонилирования гетероциклических соединений.
Среди синтезированных соединений выявлены вещества с гербицидной и
ростстимулирующей активностью, которые в перспективе могут быть
использованы в сельском хозяйстве.
Апробация работы.
Основные результаты диссертационной работы
доложены на конференциях: «Актуальные проблемы химии природных
соединений» (Ташкент, 2009), «Химия и медицина, Орхимед-2009, 2010»
(Уфа, 2009, 2010), «Кимёнинг долзарб муаммолари», (Самарқанд, 2009),
«Проблемы биоорганической химии»
(
Наманган, 2006, 2009).
Опубликованность результатов.
Основные результаты работы
изложены в 12 научных работах, в том числе 5 статьей и 7 тезисов докладов.
Структура и объём диссертации.
Диссертация состоит из введения,
обзора литературы (глава 1), обсуждения полученных результатов (глава 2),
экспериментальной части (глава 3), выводов, списка цитированной
литературы, содержащего 124 отечественных и зарубежных источников и
приложения. Работа изложена на 120 страницах компьютерного текста,
содержит 24 таблицы и 7 рисунков.
Автор выражает искреннюю благодарность кандидату химических наук,
старшему научному сотруднику Н.С. Мухамедову за научное содействие при
выполнении диссертационной работы.
7
ОСНОВНОЕ
СОДЕРЖАНИЕ
ДИССЕРТАЦИИ
Во введении
обоснована актуальность задачи и степень изученности
проблемы, сформулированы цели и задачи диссертационной работы,
изложены основные положения, выносимые на защиту, указаны научная
новизна и практическая ценность полученных результатов.
В главе 1
приведен обзор литературы,
посвященный вопросам
ацилирования
гетероциклических
соединений
с
использованием
стехиометрических и каталитических количеств льюисовских кислот, а также
сульфонилировaния их.
В главах 2,3
обсуждены полученные результаты, приведены
экспериментальная часть и основные выводы.
Ацилирование хиназолин-2,4-дионов хлорангидридами ароматических
кислот с использованием 1∙10
-2
молей
катализаторов
Известно,
что
пятичленные
гетероциклические
соединения,
конденсированные с ароматическим кольцом (бензоксазолин-2-оны,
бензотиазолин-2-оны, бензимидазолин-2-оны) способны вступать в реакции
ацилирования по Фриделю-Крафтсу как в присутствии избытка AlCl
3
, так и
при использовании каталитических количеств кислот Льюиса. Но данные
реакции на примере представителей их шестичленных аналогов – хиназолин-
2,4-дионов не изучены. Поэтому нам представлялось интересным
распространить полученные закономерности в вышеотмеченных работах на
хиназолин-2,4-дионы.
Взаимодействием
хиназолин-2,4-диона (
1
), 1,3-диметилхиназолин-2,4-
диона (
2
) и 1-метилхиназолин-2,4-диона (
6
) с хлорангидридами бензойной,
п-толуиловой, анисовой, п-бром- и п-нитробензойной кислот (
12-16
) в
присутствии 1∙10
-2
молей FeCl
3
∙6H
2
O при температуре 200-210
С в
нитробензоле с хорошими выходами синтезированы соответствующие
6-ароилхиназолин-2,4-дионы
(
17-31
)
(табл.1).
С целью выявления
оптимальных условий ацилирования
1,2,6
мы исследовали влияние
количества FeCl
3
∙6H
2
O, температуры и продолжительности реакции на выход
продукта бензоилирования 1,3-диметилхиназолин-2,4-диона (
2
).
Как
показали исследования, оптимальными условиями являются: соотношение
реагентов
2
:
12
:
FeCl
3
∙6H
2
O
=1:1,5:1∙10
-2
,
температура
200-210
С,
продолжительность реакции 4 ч, растворитель нитробензол. В этих условиях
выходы 6-ароилхиназолин-2,4-дионов (
17-31
) составляют 41-86% (табл.1).
Строение соединений
17-31
подтверждено методами ИК, ЯМР
1
H
спектроскопии, масс-спектрометрии, в случае же соединения
27
РСА и
данными элементного анализа.
В ИК спектрах характерными являются полосы поглощения валентных
колебаний карбонильной группы в положении 6 (1670-1685 см
-1
), положении
2 (1710-1720 см
-1
), положении 4 (1690-1710 см
-1
) и неплоских
деформационных колебаний групп CH 1,2,4-тризамещенного бензольного
кольца (805-825 и 870-885 см
-1
).
8
N
N
O
O
R
R
1
+
C O C l
R
2
N
N
O
O
R
R
1
C
O
R
2
F e C l
3
H
2
O
6
1 ,2 ,6
1 2 - 1 6
1 7 - 3 1
1
R = R
1
= H ,
2
R = R
1
= C H
3
,
6
R = H , R
1
= C H
3
;
1 2
R
2
= H ,
1 3
R
2
= C H
3
,
1 4
R
2
= O C H
3
,
1 5
R
2
= B r ,
1 6
R
2
= N O
2
;
1 7
R = R
1
= R
2
= H ;
1 8
R = R
1
= H , R
2
= C H
3
;
1 9
R = R
1
= H , R
2
= O C H
3
;
2 0
R = R
1
= H ,
R
2
= B r ;
2 1
R = R
1
= H , R
2
= N O
2
;
2 2
R = R
2
= H , R
1
= C H
3
;
2 3
R = H , R
1
= R
2
= C H
3
;
2 4
R = H , R
1
= C H
3
,
R
2
= O C H
3
;
2 5
R = H , R
1
= C H
3
, R
2
= B r ;
2 6
R = H , R
1
= C H
3
, R
2
= N O
2
;
2 7
R = R
1
= C H
3
, R
2
= H ;
2 8
R = R
1
= R
2
= C H
3
;
2 9
R = R
1
= C H
3
, R
2
= O C H
3
;
3 0
R = R
1
= C H
3
, R
2
= B r ;
3 1
R = R
1
= C H
3
, R
2
= N O
2
Таблица 1
Выходы и некоторые физико-химические свойства соединений 17-31
Соеди-
нение
Брутто-формула Масс-спектр,
[M
+
] m/z, %
R
f
(бен.:сп.-5:1)
Т.пл.,
С
Выход,
%
17
С
15
H
10
N
2
O
3
266 (27)
0,44
325-326
54
18
С
16
H
12
N
2
O
3
280 (37)
0,42
338-339
45
19
С
16
H
12
N
2
O
4
296 (41)
0,43
331-333
41
20
С
15
H
9
BrN
2
O
3
344/346 (52)
0,45
380-382
70
21
С
15
H
9
N
3
O
5
311 (36)
0,47
298-300
76
22
С
16
H
12
N
2
O
3
280 (41)
0,45
302-304
62
23
С
17
H
14
N
2
O
3
294 (61)
0,43
307-308
51
24
С
17
H
14
N
2
O
4
310 (43)
0,44
300-301
45
25
С
16
H
11
BrN
2
O
3
358/360 (48)
0,46
296-298
74
26
С
16
H
11
N
3
O
5
325 (54)
0,48
310-311
82
27
С
17
H
14
N
2
O
3
294 (100)
0,52
191-192
68
28
С
18
H
16
N
2
O
3
308 (86)
0,49
140-141
55
29
С
18
H
16
N
2
O
4
324 (81)
0,50
133-135
49
30
С
17
H
13
BrN
2
O
3
372/374 (83)
0,54
218-220
77
31
С
17
H
13
N
3
O
5
339 (77)
0,57
240-241
86
В ЯМР
1
H спектрах соединений
17-31
имеются характерные сигналы
протонов хиназолинового фрагмента: дублеты H-5 в области 8.18-8.24
(
m
J
=1.7-2.2 Гц), дублет дублетов H-7 при 8.01-8.08 (
m
J
=1.7-2.2 Гц и
o
J
=8.5-8.6
Гц), а также дублет H-8 при 7.59-7.67 м.д. (
o
J
=8.5-8.6 Гц). Мультиплет
ароматических протонов ацильного остатка проявляются при 7.45-7.55 м.д.
Сигналы протонов алкильных заместителей R, R
1
и R
2
наблюдаются в
достаточно сильном поле (2.30-3.82 м.д.), а протоны группы NH- в слабом
поле (9.51-11.87 м.д.).
В их масс-спектрах имеются пики молекулярных ионов и фрагментов,
полностью подтверждающие предложенные структуры. Масс-спектры
соединений
17-31
независимо от природы заместителей R, R
1
и R
2
показывают однотипную фрагментацию с разрывом связи Ar-CO.
9
Известно, что успешное осуществление реакций ацилирования зависит
от активности катализаторов. Обычно ход реакции ацилирования в
присутствии стехиометрических и избыточных количеств катализаторов
определяется активацией ими ацилирующих агентов. При ацилировании с
использованием каталитических количеств льюисовских кислот участие
последних не ограничивается активацией ацилирующих агентов, а
сопровождается с образованием комплекса с продуктом реакции. Сильные
кислоты Льюиса (AlCl
3
) образуют более прочные комплексы с кетонами, а в
случае более слабых (FeCl
3
, ZnCl
2
, и т.д.) – менее прочные комплексы,
которые взаимодействуят с ацилирующим агентом освобождают катализатор
для дальнейшей реакции. Для сравнения относительной активности
различных
катализаторов
мы
исследовали
бензоилирование
1,3-
диметилхиназолин-2,4-диона в присутствии 1∙10
-2
молей FeCl
3
, FeCl
3
∙6H
2
O,
Fe
2
(SO
4
)
3
, ZnCl
2
, ZnCl
2
∙2H
2
O, AlCl
3
и ацетилацетоната железа (ААЖ) при
температуре 200-210
С в нитробензоле (рис.1). Данные рис.1 показывают,
что наилучшую каталитическую активность проявляет хлорное железо,
наименьшую активность – хлористый алюминий. Шестиводное хлорное
железо и двухводный хлористый цинк по каталитической активности не
уступают соответствующим безводным хлоридам металлов. Вероятно,
скорость образования комплекса бензоилхлорида с катализатором в
начальной стадии больше у хлорного железа из-за его большей активности
по сравнению с хлористым цинком. Относительно низкая скорость реакции в
случае хлористого цинка объясняется его меньшей комплексообразующей
способностью и малой электрофильностью образующегося комплекса.
Наименьшая активность более сильной кислоты Льюиса – AlCl
3
является
следствием прочности его комплекса с продуктом реакции.
FeCl
3
FeCl
3
∙6H
2
O
ZnCl
2
ZnCl
2
∙2H
2
O
Fe
2
(SO
4
)
3
ААЖ
AlCl
3
0
10
20
30
40
50
60
70
80
0
1
2
3
4
5
t время, ч
В
ы
хо
д
6
-б
ен
зо
и
л
-1
,3
-д
и
м
ет
и
л
хи
н
аз
о
л
и
н
-2
,4
-
д
и
о
н
а,
%
Рис. 1. Относительная активность катализаторов при бензоилировании
1,3-диметилхиназолин-2,4-диона
Эти результаты позволяют расположить катализаторы для данной
реакции в следующий ряд относительной активности:
10
FeCl
3
≥ FeCl
3
∙6H
2
O > ZnCl
2
≥ ZnCl
2
∙2H
2
O > Fe
2
(SO
4
)
3
> ААЖ >
AlCl
3
Как известно, осуществление реакций ацилирования зависит также от
реакционной способности ацилирующих агентов, т.е. с увеличением
электроноотрицательности заместителя в бензольном кольце активность
ацилирующих агентов возрастает.
С целью сравнения относительной активности хлорангидридов
ароматических
кислот
нами
исследованы
реакции
ацилирования
1,3-диметилхиназолин-2,4-диона (
2
) 4-замещенными бензоилхлоридами в
присутствии 1∙10
-2
молей шестиводного хлорного железа (рис.2).
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0
1
2
3
4
время, час
В
ы
хо
ды
6
-а
ро
и
л-
1,
3-
ди
м
ет
и
лх
и
н
аз
ол
и
н
-2
,4
-д
и
он
ов,
%
4-Нитробензоилхлорид
4-Бромбензоилхлорид
Бензоилхлорид
4-Метилбензоилхлорид
4-Метоксибензоилхлорид
Рис. 2. Относительная активность 4-замещенных ароилхлоридов
в реакциях ацилирования 1,3-диметилхиназолин-2,4-диона
Результаты исследований показали, что бензоилхлориды также
отличаются по активности. Судя по выходам 6-ароилхиназолин-2,4-дионов
(
17-31
), ароилхлориды можно расположить в следующий ряд относительной
активности:
4-O
2
NC
6
H
4
COCl > 4-BrC
6
H
4
COCl > C
6
H
5
COCl > 4-CH
3
C
6
H
4
COCl > 4-CH
3
OC
6
H
4
COCl
Как видно из рис.2, при введении в молекулу ацилирующих агентов Br и
NO
2
групп
выходы
соответствующих
6-ароилхиназолин-2,4-дионов
увеличиваются. Вероятно, это объясняется возрастанием величины
положительного заряда на атоме углерода карбонильной группы
ацилирующего агента.
При введении электронодонорных групп (CH
3
, CH
3
O) наблюдается
обратная картина и выход соответствующих 6-ароилхиназолин-2,4-дионов
снижается.
Вероятно,
это
объясняется
уменьшением
величины
положительного заряда атома углерода карбонильной группы ацилирующего
агента. Такой ряд относительной активности идентичен с рядом полученным
при каталитическом ацилировании бензазолин-2-онов.
Взаимодействие 6H(бром)хиназолин-2,4-дионов с
хлорсульфоновой кислотой
Продолжая
систематические
исследования
по
реакциям
электрофильного замещения в ряду хиназолина нам представлялось
интересным
изучить
взаимодействие
хиназолин-2.4-диона
и
1,3-диалкилхиназолин-2,4-дионов с ХСК. При реакции хиназолин-2,4-дионов
11
(
1-4,6-8
) с ХСК независимо от соотношения реагентов образуются
соответствующие 6-хлорсульфонилхиназолин-2,4-дионы (
32-38
) (табл.2); при
этом свободные 2,4-диоксохиназолин-6-сульфокислоты выделить не удалось.
Наилучшие выходы 6-хлорсульфонилхиназолин-2,4-дионов достигнуты при
молярном соотношении реагентов
1-4,6-8
: ХСК = 1:5.
N
N
O
O
R
R
1
+
C l S O
3
H
- H C l
N
N
O
O
R
R
1
S
O
O
H O
C l S O
3
H
- H
2
S O
4
N
N
O
O
R
R
1
S
O
O
C l
1 - 4 , 6 - 8
3 2 - 3 8
5 0 - 6 0
0
C
1 ,3 2
R = R
1
= H ;
2 ,3 3
R = R
1
= C H
3
;
3 ,3 4
R = R
1
= í - C
3
H
7
;
4 ,3 5
R = R
1
= í - C
4
H
9
;
6 ,3 6
R = H , R
1
= C H
3
;
7 ,3 7
R = í - C
3
H
7
, R
1
= C H
3
;
8 ,3 8
R = í - C
4
H
9
, R
1
= C H
3
Строение 6-хлорсульфонилхиназолин-2,4-дионов (
32-38
) доказано
методами ИК, ЯМР
1
H спектроскопии, масс-спектрометрии.
В ИК спектрах соединений
32-38
имеются характерные полосы
поглощения валентных асимметрических (1360-1380 см
-1
) и симметрических
(1160-1180 см
-1
) колебаний групп SO
2
, групп С-S (710-725 см
-1
), а также
неплоских деформационных колебаний групп CH 1,2,4-тризамещенного
бензольного кольца (805-825 и 870-885 см
-1
).
В масс-спектрах соединений
32-38
обнаружены пики молекулярных
ионов и фрагментов, полностью подтверждающие предложенные структуры.
Следует отметить, что в 6-хлорсульфонилхиназолин-2,4-дионе (
32
) в первых
актах фрагментации происходит разрыв связи S-Cl, а в 6-хлорсульфонил-1-
метил- (
36
) и -1,3-диалкилхиназолин-2,4-дионах (
33-35,37,38
) в начале
разрываются алкильные группы, а затем связи S-Cl.
Спектры ЯМР
1
H соединений
32-38
также подтверждают предложенные
структуры. В части спектра ароматического кольца наблюдаются дублет
протонов H-5 при 8.25-8.35 (
m
J
=2.2-2.3 Гц), дублет дублетов протонов Н-7
при 7.86-7.95 (
m
J
=2.2-2.3 Гц и
o
J
=8.6-9.2 Гц) дублет Н-8 при 7.23-7.43 м.д.
(
o
J
=8.6-9.2 Гц). Протоны групп NH соединений
32,36,39
наблюдаются в
слабом поле (9.45-11.86), а протоны 1,3-диалкильных групп проявляются в
сильном (0.85-3.99 м.д.) поле.
Как было показано, реакции электрофильного замещения идут по 6-му
положению хиназолин-2,4-дионов, так как π-электронная плотность является
наибольшей в данном положении. Представлялось интересным изучение
взаимодействия 6-бромхиназолин-2,4-дионов (
10,11
) с ХСК для выяснения
направления реакции.
Взаимодействие соединений
10,11
с ХСК при 50-60
С (условия
хлорсульфонилирования незамещенных в ароматическом ядре хиназолин-
2,4-дионов) не дает положительных результатов. Повышение температуры
до 130-140
С в случае соединения
10
приводит к 6-бром-8-
хлорсульфонилхиназолин-2,4-диону (
39
) с выходом 70%.
12
1 0 ,1 1
N
N
O
O
R
R
B r
+
C lS O
3
H
N
N
O
O
R
R
B r
S
O
O
C l
3 9
R = C H
3
R = H
При этом в отличии от 6-галогенбензазолин-2-онов возможный орто-изомер -
6-бром-7-хлорсульфонилхиназолин-2,4-дион не был обнаружен.
Необходимо отметить, что хлорсульфонилирование 6-бром-1,3-
диметилхиназолин-2,4-диона (
11
) в аналогичных условиях не идет.
Таблица 2
Некоторые физико-химические характеристики соединений 32-39
Соеди-
нение
Брутто-
формула
Масс-спектр,
[M
+
] m/z, %
R
f
(бен.:ац.-
10:1)
Т.пл.,
С
Выход,
%
32
C
8
H
5
ClN
2
O
4
S
260/262 (37)
0,35
307-309
77
33
C
10
H
9
ClN
2
O
4
S
288/290 (42)
0,40
146-148
74
34
C
14
H
17
ClN
2
O
4
S
344/346 (30)
0,60
96-97
72
35
C
16
H
21
ClN
2
O
4
S
372/374 (14)
0,71
84-85
67
36
C
9
H
7
ClN
2
O
4
S
274/276 (82)
0,30
208-210
86
37
C
12
H
13
ClN
2
O
4
S
316/318 (72)
0,41
136-138
88
38
C
13
H
15
ClN
2
O
4
S
330/332 (78)
0,44
128-130
94
39
C
8
H
4
BrClN
2
O
4
S
338/340/342 (42)
0,38
*
222-224
70
*
бензол:ацетон- 5:1
Строение
6-бром-8-хлорсульфонилхиназолин-2,4-диона
(
39
)
подтверждено данными ИК, ЯМР
1
H спектроскопии, масс-спектрометрии.
В ИК спектре соединения
39
наблюдаются характерные полосы
поглощения валентных асимметрических (1375 см
-1
) и симметрических
(1185 см
-1
) колебаний группы SO
2
и групп С-S (715 см
-1
). Характерные
полосы поглощения неплоских деформационных колебаний групп CH
1,2,3,5-тетразамещенного бензольного колца проявляются в области 840-850
см
-1
. В его спектре ЯМР
1
H имеются дублеты H-5 при 8.17 м.д. (
m
J
=2.4 Гц),
Н-7 при 8.11 м.д. (
m
J
=2.4 Гц), синглеты H-3 (11.84 м.д.) и H-1 (9.46 м.д.).
Реакции 6-хлорсульфонилхиназолин-2,4-дионов и
6-бром-8-хлорсульфонилхиназолин-2,4-диона с нуклеофильными
реагентами
Несмотря на варьирование соотношения реагентов в реакциях
хиназолин-2,4-дионов с ХСК соответствующие промежуточно образующиеся
2,4-диоксохиназолин-6-
и 6-бром-2,4-диоксохиназолин-8-сульфокислоты
выделить не удалось. Поэтому синтез последних мы решили осуществить
гидролизом соответствующих сульфохлоридов
32-39
.
13
Реакции проводились нагреванием смеси реагентов
32-39
: H
2
O, взятых
при молярном соотношении 1:10, при температуре 95-100
С и с высокими
выходами синтезированы соответствующие свободные 2,4-диоксохиназолин-
6-сульфокислоты и 6-бром-2,4-диоксохиназолин-8-сульфокислота (
40-47
)
(табл.3).
4 0
R = R
1
= H ;
4 1
R = R
1
= C H
3
;
4 2
R = R
1
= í - C
3
H
7
;
4 3
R = R
1
= í - C
4
H
9
;
4 4
R = H , R
1
= C H
3
;
4 5
R = í - C
3
H
7
, R
1
= C H
3
;
4 6
R = í - C
4
H
9
, R
1
= C H
3
N
N
O
O
R
R
1
S
O
O
C l
H
2
O
N
N
O
O
R
R
1
S
O
O
H O
3 2 - 3 8
4 0 - 4 6
+
H C l
C lS O
3
H
H
2
O
C lS O
3
H
N
N
O
O
H
H
B r
S
O
O
C l
N
N
O
O
H
H
B r
S
O
O
O H
3 9
4 7
+
H C l
Таблица 3
Некоторые физико-химические свойства соединений 40-47
Соеди-
нение
Брутто-
формула
Масс-
спектр,
[M
+
] m/z, %
R
f
(ац.:бен.-
10:1)
Продолжи-
тельность
реакции, ч
Т.пл.,
С Выход,
%
40
C
8
H
6
N
2
O
5
S
242 (51)
0,21
2
365-367
95
41
C
10
H
10
N
2
O
5
S
270 (49)
0,25
2
236-238
96
42
C
14
H
18
N
2
O
5
S
326 (32)
0,23
8
182-184
96
43
C
16
H
22
N
2
O
5
S
354 (25)
0,30
10
72-73
96
44
C
9
H
8
N
2
O
5
S
256 (45)
0,19
2
314-316
95
45
C
12
H
14
N
2
O
5
S
298 (47)
0,25
4
220-222
95
46
C
13
H
16
N
2
O
5
S
312 (44)
0,22
6
113-115
95
47
C
8
H
5
BrN
2
O
5
S
320/322 (39)
0,18
2
314-316
94
Следует отметить, что скорость реакции сульфохлоридов
32-39
с водой
зависит от природы заместителей в положении 1 и 3. Как показали
исследования, скорость реакции гидролиза обратно пропорциональна числу
атомов углерода 1,3-диалкильных цепочек (рис.3).
14
0
20
40
60
80
100
0
2
4
6
8
10
продолжительность реакции, час
В
ы
хо
д
cв
об
од
н
ы
х
су
ль
фо
к
и
сл
от
, %
40, 41, 44, 47
45
46
42
43
Рис. 3. Зависимость выхода свободных сульфокислот от продолжительности
реакции сульфохлоридов с водой
Как видно из данных рис. 3, с удлинением алкильных цепочек в
1,3-диалкил-6-хлорсульфонилхиназолин-2,4-дионах
скорость
реакции
нуклеофильного замещения атома хлора на гидроксильную группу
затрудняется. Это, вероятно, объясняется увеличением прочности связи S-Cl
в сульфохлоридах из-за электронодонорных свойств удлиненных алкильных
цепочек.
Следует также отметить, что сульфокислоты
40-47
при взаимодействии
с ХСК гладко превращаются в соответствующие сульфохлориды
32-39
.
С целью синтеза новых производных хиназолин-2,4-диона мы изучили
реакции 6-хлорсульфонилхиназолин-2,4-дионов (
32-38
) и 6-бром-8-
хлорсульфонилхиназолин-2,4-диона (
39
) с концентрированным раствором
аммиака и с высокими выходами синтезированы соответствующие
6-сульфамидохиназолин-2,4-дионы
(
48-54
)
и
6-бром-8-
сульфамидохиназолин-2,4-дион (
55
), представленные в таблице 4.
4 8
R = R
1
= H ;
4 9
R = R
1
= C H
3
;
5 0
R = R
1
= í - C
3
H
7
;
5 1
R = R
1
= í - C
4
H
9
;
5 2
R = H , R
1
= C H
3
;
5 3
R = í - C
3
H
7
, R
1
= C H
3
;
5 4
R = í - C
4
H
9
, R
1
= C H
3
N
N
O
O
R
R
1
S
O
O
C l
+
N
N
O
O
R
R
1
S
O
O
H
2
N
3 2 - 3 8
4 8 - 5 4
2 N H
4
O H
- N H
4
C l
- N H
4
C l
2 N H
4
O H
N
N
O
O
H
H
B r
S
O
O
C l
+
N
N
O
O
H
H
B r
S
O
O
N H
2
3 9
5 5
Следует отметить, что реакции с аммиаком протекают гладко и не
зависят от длины алкильных групп в положениях 1 и 3 как в случае
гидролиза. При этом определяющим фактором является основность аммиака.
15
Таблица 4
Некоторые физико-химические характеристики соединений 48-55
Соеди-
нение
Брутто-
формула
Масс-спектр,
[M
+
] m/z, %
R
f
(бен.:ац.-
5:1)
Т.пл.,
С
Выход,
%
48
C
8
H
7
N
3
O
4
S
241 (100)
0,18
334-336
86
49
C
10
H
11
N
3
O
4
S
269 (100)
0,22
270-271
96
50
C
14
H
19
N
3
O
4
S
325 (85)
0,20
230-232
97
51
C
16
H
23
N
3
O
4
S
353 (73)
0,26
206-208
95
52
C
9
H
9
N
3
O
4
S
255 (100)
0,16
338-340
41
53
C
12
H
15
N
3
O
4
S
297 (100)
0,23
264-266
76
54
C
13
H
17
N
3
O
4
S
311 (100)
0,19
212-214
86
55
C
8
H
6
BrN
3
O
4
S
319/321 (79)
0,16
350
82
В ИК спектрах соединений
48-55
характерным является появление
полосы поглощения валентных колебаний асимметрических (1330-1390 см
-1
)
и симметрических (1150-1190 см
-1
) колебаний групп SO
2
, групп С-S (700-760
см
-1
) и валентных колебаний ассоциированных групп NH
2
(3300-3600 см
-1
). В
масс-спектрах соединений
48-55
обнаружены пики молекулярных ионов и
фрагментов, полностью подтверждающие предложенные структуры.
В спектрах ЯМР
1
H соединений
48-54
имеются характерные сигналы
протонов хиназолинового фрагмента: дублет H-5 в области 8.31-8.47 (
m
J
=2.2-
2.3 Гц), дублет дублетов Н-7 в области 7.88-8.04 (
m
J
=2.2-2.3 Гц;
o
J
=8.9-9.2 Гц)
и дублет Н-8 в области 7.20-7.55 м.д. (
o
J
=8.9-9.2 Гц). В спектре соединения
55
имеются дублеты H-5 при 8.17 м.д. (
m
J
=2.4 Гц) и Н-7 при 8.12 м.д. (
m
J
=2.4
Гц), синглеты H-3 (11.84 м.д.), H-1 (9.46 м.д.). Сигналы протонов алкильных
заместителей в положениях 1 и 3 проявляются в достаточно сильном поле
(0.90-3.98 м.д.).
Далее
мы
исследовали
реакции
сульфохлоридов
32-39
с
N-нуклеофильными реагентами - алифатическими диалкиламинами. Реакции
проводились в присутствии дегидрогалогенирующего агента – триэтиламина
с использованием стехиометрических количеств реагентов при комнатной
температуре и с высокими выходами синтезированы N,N-диалкиламиды
2,4-диоксохиназолин-6-
и
6-бром-2,4-диоксохиназолин-8-сульфокислот
(
56-71
), представленные в таблице 5.
Необходимо отметить, что реакции соединений
32-39
с N,N-диэтил- и
N,N-ди-н-бутиламинами также протекает гладко и не зависят от длины
алкильных групп. Удлинение алкильных цепочек в диалкиламинах также не
оказывает существенного влияния на выходы соответствующих амидов
56-71
(табл.5).
16
5 6
R = R
1
= H , R
2
= C
2
H
5
;
5 7
R = R
1
= C H
3
, R
2
= C
2
H
5
;
5 8
R = R
1
= í - C
3
H
7
, R
2
= C
2
H
5
;
5 9
R = R
1
= í - C
4
H
9
, R
2
= C
2
H
5
;
6 0
R = H , R
1
= C H
3
, R
2
= C
2
H
5
;
6 1
R = í - C
3
H
7
, R
1
= C H
3
,
R
2
= C
2
H
5
;
6 2
R = í - C
4
H
9
, R
1
= C H
3
, R
2
= C
2
H
5
;
6 3
R = R
1
= H , R
2
= í - C
4
H
9
;
6 4
R = R
1
= C H
3
,
R
2
= í - C
4
H
9
;
6 5
R = R
1
= í - C
3
H
7
, R
2
= í - C
4
H
9
;
6 6
R = R
1
= R
2
= í - C
4
H
9
;
6 7
R = H , R
1
= C H
3
,
R
2
= í - C
4
H
9
;
6 8
R = í - C
3
H
7
, R
1
= C H
3
, R
2
= í - C
4
H
9
;
6 9
R = R
2
= í - C
4
H
9
, R
1
= C H
3
N
N
O
O
R
R
1
S
O
O
C l
+
3 2 - 3 8
5 6 - 6 9
H N
R
2
R
2
N
N
O
O
R
S
O
O
N
R
2
R
2
R
1
+
( C
2
H
5
)
3
N
H C l
.
( C
2
H
5
)
3
N
( C
2
H
5
)
3
N
H C l
.
( C
2
H
5
)
3
N
N
N
O
O
H
H
B r
S
O
O
C l
+
H N
R
R
N
N
O
O
H
H
B r
S
O
O
N
R
R
3 9
7 0 ,7 1
7 0
R = C
2
H
5
,
7 1
R = í - C
4
H
9
+
Таблица 5
Некоторые физико-химические свойства соединений 56-71
Соеди-
нение
Брутто-
формула
Масс-спектр,
[M
+
] m/z, %
R
f
(бен.:ац.-
10:1)
Т.пл.,
С
Выход,
%
56
C
12
H
15
N
3
O
4
S
297 (14)
0,21
300-302
80
57
C
14
H
19
N
3
O
4
S
325 (38)
0,28
214-216
87
58
C
18
H
27
N
3
O
4
S
381 (33)
0,33
146-148
92
59
C
20
H
31
N
3
O
4
S
409 (23)
0,42
112-113
89
60
C
13
H
17
N
3
O
4
S
311 (13)
0,22
304-306
89
61
C
16
H
23
N
3
O
4
S
353 (15)
0,45
200-202
94
62
C
17
H
25
N
3
O
4
S
367 (20)
0,31
162-164
83
63
C
16
H
23
N
3
O
4
S
353 (12)
0,28
225-227
80
64
C
18
H
27
N
3
O
4
S
381 (35)
0,35
138-140
97
65
C
22
H
35
N
3
O
4
S
437 (18)
0,44
86-88
95
66
C
24
H
39
N
3
O
4
S
465 (14)
0,53
82-83
79
67
C
17
H
25
N
3
O
4
S
367 (18)
0,34
186-188
89
68
C
20
H
31
N
3
O
4
S
409 (19)
0,48
202-204
90
69
C
21
H
33
N
3
O
4
S
423 (22)
0,37
180-182
86
70
C
12
H
14
BrN
3
O
4
S
375/377 (62)
0,46
*
254-256
82
71
C
16
H
22
BrN
3
O
4
S
431/433 (6)
0,50
*
180
95
*
бензол:ацетон- 5:1
Изучена
также
реакция
6-хлорсульфонил-
и
6-бром-8-
хлорсульфонилхиназолин-2,4-дионов с гетероциклическими (пиперидин,
морфолин) аминами.
Реакции хлорсульфонилпроизводных
32-39
с последними проводились в
присутствии триэтиламина при комнатной температуре и с высокими
выходами синтезированы соответствующие пиперидиды и морфолиды
17
1,3-диалкил-2,4-диоксохиназолин-6-
и
6-бром-2,4-диоксохиназолин-8-
сульфокислот (
72-87
) (табл.6).
( C
2
H
5
)
3
N
H C l
.
+
7 2
R = R
1
= H , X = C H
2
;
7 3
R = R
1
= C H
3
, X = C H
2
;
7 4
R = R
1
= í - C
3
H
7
, X = C H
2
;
7 5
R = R
1
= í - C
4
H
9
, X = C H
2
;
7 6
R = H , R
1
= C H
3
, X = C H
2
;
7 7
R = í - C
3
H
7
, R
1
= C H
3
,
X = C H
2
;
7 8
R = í - C
4
H
9
, R
1
= C H
3
, X = C H
2
;
7 9
R = R
1
= H , X = O ;
8 0
R = R
1
= C H
3
,
X = O ;
8 1
R = R
1
= í - C
3
H
7
, X = O ;
8 2
R = R
1
= í - C
4
H
9
, X = O ;
8 3
R = H , R
1
= C H
3
,
X = O ;
8 4
R = í - C
3
H
7
, R
1
= C H
3
, X = O ;
8 5
R = í - C
4
H
9
, R
1
= C H
3
, X = O
N
N
O
O
R
R
1
S
O
O
C l
+
3 2 - 3 8
7 2 - 8 5
N
N
O
O
R
S
O
O
R
1
N
X
H N
X
( C
2
H
5
)
3
N
( C
2
H
5
)
3
N
H C l
.
+
( C
2
H
5
)
3
N
H N
X
N
N
O
O
H
H
B r
S
O
O
C l
+
N
N
O
O
H
H
B r
S
O
O
N
X
3 9
8 6 ,8 7
8 6
X = C H
2
,
8 7
X = O
Реакции сульфохлоридов
32-39
с пиперидином и морфолином
протекают гладко и скорость их также не зависит от длины алкилных групп в
положениях 1 и 3.
Таблица 6
Некоторые физико-химические характеристики соединений 72-87
Соеди-
нение
Брутто-
формула
Масс-спектр,
[M
+
] m/z, %
R
f
(бен.:ац.-
10:1)
Т.пл.,
С
Выход,
%
72
C
13
H
15
N
3
O
4
S
309 (31)
0,30
304-306
85
73
C
15
H
19
N
3
O
4
S
337 (41)
0,33
246-248
89
74
C
19
H
27
N
3
O
4
S
393 (29)
0,52
164-166
92
75
C
21
H
31
N
3
O
4
S
421 (23)
0,63
138-140
89
76
C
14
H
17
N
3
O
4
S
323 (100)
0,26
320-322
90
77
C
17
H
23
N
3
O
4
S
365 (100)
0,38
224-226
70
78
C
18
H
25
N
3
O
4
S
379 (100)
0,40
204-206
87
79
C
12
H
13
N
3
O
5
S
311 (48)
0,19
302-303
87
80
C
14
H
17
N
3
O
5
S
339 (39)
0,22
244-246
90
81
C
18
H
25
N
3
O
5
S
395 (25)
0,26
142-144
96
82
C
20
H
29
N
3
O
5
S
423 (18)
0,35
96-98
94
83
C
13
H
15
N
3
O
5
S
325 (7)
0,17
334-336
80
84
C
16
H
21
N
3
O
5
S
367 (10)
0,23
194-196
91
85
C
17
H
23
N
3
O
5
S
381 (9)
0,25
170-172
98
86
C
13
H
14
BrN
3
O
4
S
387/389 (42)
0,54
*
268-270
96
87
C
12
H
12
BrN
3
O
5
S
389/391 (65)
0,44
*
298
97
*
бензол:ацетон- 5:1
Строение пиперидида 6-бром-2,4-диоксохиназолин-8-сульфокислоты
(
86
) установлено РСА. Монокристаллы выращенные из ацетона, содержат
сольватный ацетон (2:1).
18
Рис. 4. Пространственное строение и нумерация атомов меж- и
внутримолекулярных слабых связей в кристаллической структуре
пиперидида 6-бром-2,4-диоксохиназолин-8-сульфокислоты (86)
Представлял интерес изучить реакции хлорсульфонильных производных
хиназолин-2,4-дионов
с
O-нуклеофильными
реагентами.
Реакции
сульфохлоридов (
32-39
) с метанолом и этанолом проводили в присутствии
триэтиламина при комнатной температуре в ацетоне и с высокими выходами
получили соответствующие эфиры 2,4-диоксохиназолин-6- и 6-бром-2,4-
диоксохиназолин-8-сульфокислот (
88
-
99
). Физико-химические свойства
полученных эфиров приведены в табл.7.
8 8
R = R
1
= H , R
2
= C H
3
;
8 9
R = R
1
= R
2
= C H
3
;
9 0
R = R
1
= í - C
3
H
7
, R
2
= C H
3
;
9 1
R = R
1
= í - C
4
H
9
, R
2
= C H
3
;
9 2
R = H , R
1
= R
2
= C H
3
;
9 3
R = í - C
3
H
7
,
R
1
= R
2
= C H
3
;
9 4
R = í - C
4
H
9
, R
1
= R
2
= C H
3
;
9 5
R = H , R
1
= C H
3
, R
2
= C
2
H
5
;
9 6
R = í - C
3
H
7
, R
1
= C H
3
, R
2
= C
2
H
5
;
9 7
R = í - C
4
H
9
, R
1
= C H
3
, R
2
= C
2
H
5
N
N
O
O
R
R
1
S
O
O
C l
+
R
2
O H
N
N
O
O
R
R
1
S
O
O
R
2
O
3 2 - 3 8
8 8 - 9 7
+
( C
2
H
5
)
3
N
( C
2
H
5
)
3
N
H C l
.
Таблица 7
Некоторые физико-химические свойства соединений 88-99
Соеди-
нение
Брутто-
формула
Масс-спектр,
[M
+
] m/z, %
R
f
(бен:ац.-
10:1)
Т.пл.,
С
Выход,
%
88
C
9
H
8
N
2
O
5
S
256 (86)
0,24
274-275
85
89
C
11
H
12
N
2
O
5
S
284 (89)
0,36
166-167
93
90
C
15
H
20
N
2
O
5
S
340 (75)
0,56
124-126
83
91
C
17
H
24
N
2
O
5
S
368 (64)
0,67
110-111
81
92
C
10
H
10
N
2
O
5
S
270 (83)
0,19
262
90
93
C
13
H
16
N
2
O
5
S
312 (72)
0,17
159-160
86
94
C
14
H
18
N
2
O
5
S
326 (67)
0,39
165-166
82
95
C
11
H
12
N
2
O
5
S
284 (100)
0,21
258-260
83
96
C
14
H
18
N
2
O
5
S
326 (91)
0,28
152-153
78
97
C
15
H
20
N
2
O
5
S
340 (85)
0,42
114-115
75
98
C
9
H
7
BrN
2
O
5
S
334/336 (31)
0,45
*
252-254
77
99
C
10
H
9
BrN
2
O
5
S
348/350 (33)
0,47
*
248-250
74
*
бензол:ацетон- 5:1
19
+
( C
2
H
5
)
3
N
N
N
O
O
H
H
B r
S
O
O
C l
+
N
N
O
O
H
H
B r
S
O
O
O R
3 9
9 8 ,9 9
9 8
R = C H
3
,
9 9
R = C
2
H
5
R O H
( C
2
H
5
)
3
N
H C l
.
Строение метиловых и этиловых эфиров 2,4-диоксохиназолин-6- и
6-бром-2,4-диоксохиназолин-8-сульфокислот
(
88-99
)
подтверждено
методами ИК, ЯМР
1
H спектроскопии, масс-спектрометрии и данными
элементного анализа.
Восстановление 6-хлорсульфонил- и 6-бром-8-хлорсульфонилхиназолин-
2,4-дионов. Синтез 6-меркапто- и 6-бром-8-меркаптохиназолин-2,4-
дионов
Известно,
что
5-меркапто-2-метоксикарбониламинобензимидазол
является промежуточным продуктом в синтезе высокоэффективных
антигельминтных препаратов. Для синтеза их хиназолиновых аналогов мы
провели
восстановление
сульфохлоридов
до
соответствующих
меркаптопроизводных. В качестве восстановителей использованы несколько
вариантов (боргидрид натрия, красный фосфор и иод, цинк и соляная
кислота, SnCl
2
∙2H
2
O и соляная кислота). Однако самые хорошие результаты
получены при восстановлении сульфохлоридов
32-39
с помощью SnCl
2
∙2H
2
O
в соляной кислоте и с высокими выходами (69-80%) синтезированы
соответствующие 6-меркапто- (
100-106
) и 6-бром-8-меркаптохиназолин-2,4-
дионы (
107
) (табл.8).
S n C l
2
. 2 H
2
O
H C l
1 0 0
R = R
1
= H ;
1 0 1
R = R
1
= C H
3
;
1 0 2
R = R
1
= í - C
3
H
7
;
1 0 3
R = R
1
= í - C
4
H
9
;
1 0 4
R = H , R
1
= C H
3
;
1 0 5
R = í - C
3
H
7
, R
1
= C H
3
;
1 0 6
R = í - C
4
H
9
, R
1
= C H
3
N
N
O
O
R
R
1
S
O
O
C l
+
N
N
O
O
R
R
1
H S
3 2 - 3 8
1 0 0 - 1 0 6
N
N
O
O
H
H
B r
S
O
O
C l
+
N
N
O
O
H
H
B r
S H
3 9
1 0 7
S n C l
2
. 2 H
2
O
H C l
20
Таблица 8
Некоторые физико-химические характеристики соединений 100-107
Соеди-
нение
Брутто-
формула
Масс-спектр,
[M
+
] m/z, %
R
f
(бен:ац.-
10:1)
Т.пл.,
С
Выход,
%
100
C
8
H
6
N
2
O
2
S
194 (75)
0,26
422-424
75
101
C
10
H
10
N
2
O
2
S
222 (82)
0,32
320-322
80
102
C
14
H
18
N
2
O
2
S
278 (74)
0,51
116-118
72
103
C
16
H
22
N
2
O
2
S
306 (68)
0,62
148-150
69
104
C
9
H
8
N
2
O
2
S
208 (100)
0,12
390-392
77
105
C
12
H
14
N
2
O
2
S
250 (87)
0,18
204-206
74
106
C
13
H
16
N
2
O
2
S
264 (78)
0,41
160-162
71
107
C
8
H
5
BrN
2
O
2
S
272 (41)
0,20
*
340-342
70
*
бензол:ацетон- 5:1
В ИК спектрах соединений
100-107
отсутствуют полосы поглощения
валентных асимметрических и симметрических колебаний групп SO
2
и
появление новых полос поглощения валентных колебаний групп SH в
области 2500-2600 см
-1
. В их масс-спектрах имеются пики молекулярных
ионов и фрагментов, подтверждающие предложенные структуры.
Спектры ЯМР
1
H соединений
100-107
также полностью подтверждают
предложенные структуры. Сигналы протонов хиназолинового фрагмента
остаются почти без изменений, т.е. они имеют такие же химсдвиги как и в
случае амидов
56-87
и эфиров 2,4-диоксохиназолин-6- и 6-бром-2,4-
диоксохиназолин-8-сульфокислот (
88-99
).
Биологическая
активность.
Биологическая
активность
синтезированных соединений изучена в лаборатории фитотоксикологии
ИХРВ АН РУз. По результатам первичных испытаний из ряда
синтезированных соединений хорошую гербицидную активность в дозе 5
кг/га проявляет
КР-15,
а соединение под шифром
КР-1
в
концентрации 0,1%
обладает ростстимулирующей активностью, увеличивая длину корней
хлопчатника до 119,9%, а стебля до 115,8%.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Проведены
систематические
исследования
по
реакциям
электрофильного замещения в ряду хиназолин-2,4-дионов. Ацилированием
последних хлорангидридами ароматических кислот с использованием 1∙10
-2
молей катализаторов осуществлен синтез новых 6-ацилхиназолин-2,4-
дионов. Впервые показана возможность хлорсульфонилирования хиназолин-
2,4-дионов
и
осуществлен
синтез
соответствующих
6-
и
8-хлорсульфонилхиназолин-2,4-дионов.
Взаимодействием последних с
нуклеофильними реагентами разработаны препаративные методы синтеза
2,4-диоксохиназолин-6- и -8-сульфокислот, их эфиров и амидов.
21
На основе вышеизложенного сделаны следующие
выводы:
1.
Впервые проведены систематические исследования по электрофильному
замещению в ряду хиназолин-2,4-дионов. Ацилированием хиназолин-
2,4-дионов хлорангидридами ароматических кислот с использованием
1∙10
-2
молей катализаторов впервые осуществлен синтез новых
6-ароилхиназолин-2,4-дионов.
2.
Установлен
ряд
относительной
активности
катализаторов
и
4-замещенных бензоилхлоридов в реакциях ацилирования хиназолин-
2,4-дионов, что согласуется с данными, полученными при ацилировании
бензазолин-2-онов.
3.
Впервые осуществлено хлорсульфонилирование хиназолин-2,4-дионов,
приводящее к синтезу новых 6-хлорсульфонилхиназолин-2,4-дионов.
4.
Установлено, что введение в положение 6 хиназолин-2,4-диона атома
брома влияет на ход реакции хлорсульфонилирования, для
осуществления которой требуется более высокая температура и
образуется 6-бром-8-хлорсульфонилхиназолин-2,4-дион.
5.
Взаимодействием
6-хлорсульфонил-
и
6-бром-8-
хлорсульфонилхиназолин-2,4-дионов
с
O,N-нуклеофильными
реагентами (вода, аммиак, алифатические и гетероциклические амины,
спирты) осуществлен синтез новых 2,4-диоксохиназолин-6- и 6-бром-
2,4-диоксохиназолин-8-сульфокислот, их амидов и эфиров.
6.
Исследованием реакций 1,3-диалкил-6-хлорсульфонилхиназолин-2,4-
дионов с водой установлено, что скорость гидролиза обратно
пропорциональна числу атомов углерода алкильных групп.
7.
Впервые
восстановлением
6-хлорсульфонил-
и
6-бром-8-
хлорсульфонилхиназолин-2,4-дионов SnCl
2
∙2H
2
O в соляной кислоте
показана возможность перехода к 6-меркапто- и 6-бром-8-
меркаптохиназолин-2,4-дионам, которые могут быть использованы в
качестве синтонов для синтеза новых соединений.
8.
Среди синтезированных соединений выявлены перспективные вещества,
обладающие ростстимулирующей и гербицидной активностями.
СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ
1.
Курязов Р.Ш., Душамов Д.А., Мухамедов Н.С., Шахидоятов Х.М.
Хлорсульфонилирование хиназолин-2,4-дионов // Актуальные проблемы
биоорганической химии: Тез. докл. V-Респ. конф. молодых ученых.
-Наманган. 2006. - С. 39-40.
2.
Курязов Р.Ш., Мухамедов Н.С., Шахидоятов Х.М. Cинтез и
хлорсульфонилирование несимметричных 1-метил-3-алкилхиназолин-
2,4-дионов // Хим. и хим. техн. - Ташкент, 2008. -№ 1. -С. 50-53.
22
3.
Kuryazov R.Sh., Mukhamedov N.S., Shakhidoyatov Kh.M. Quinazolines. 1
*
.
Synthesis and chemical transformations of 6-chlorosulphonylquinazolin-2,4-
diones // Chem. Heterocycl. Comp. -New-York, 2008. -V. 44,
-No. 3. -P. 324-329.
4.
Курязов
Р.Ш.,
Мухамедов
Н.С.,
Шахидоятов
Х.М.
Хлорсульфонилирование
1,3-диалкилхиназолин-2,4-дионов
//
Актуальные проблемы химии природных соединений: Тез. докл.
-Ташкент. 2009. - С. 113.
5.
Курязов Р.Ш., Мухамедов Н.С., Шахидоятов Х.М. Синтез и
превращения 6-хлорсульфонилхинaзолин-2,4-дионов // Актуальные
проблемы химии природных соединений: Тез. докл. - Ташкент. 2009.
- С. 114.
6.
Курязов
Р.Ш.,
Мухамедов
Н.С.,
Шахидоятов
Х.М.
Хлорсульфонилирование 6-бромхиназолин-2,4-диона и трансформация
6-бром-8-хлорсульфонилхиназолин-2,4-диона
//
Всероссийская конф.
«Химия и медицина, Орхимед-2009» 1-5 июня, 2009. Уфа, 2009. - С. 201.
7.
Курязов Р.Ш., Мухамедов Н.С., Шахидоятов Х.М. Восстановление
6-хлорсульфонилхиназолин-2,4-дионов
//
Кимёнинг
долзарб
муаммолари: Респ. илмий-амалий конф. 6-7 ноябрь, 2009. -Самарқанд,
2009. -C. 92-93.
8.
Курязов Р.Ш., Душамов Д.А., Мухамедов Н.С., Шахидоятов Х.М.
Ацилирование хиназолин-2,4-дионов хлорангидридами ароматических
кислот в присутствии малых количеств шестиводного хлорного железа
// Проблемы биоорганической химии: Тез. докл. VI-Респ. конф. молодых
химиков.
20-21 ноября, 2009. -Наманган, 2009. - С. 99-100.
9.
Kuryazov R.Sh., Mukhamedov N.S., Shakhidoyatov Kh.M. Quinazolines. 2
*
.
Unsymmetric
1,3-dialkyl-6-chlorosulphonylquinazolin-2,4-diones
in
nucleophilic substitution reactions // Chem. Heterocycl. Comp. -New-York,
2009. -V. 45, -No. 12. -P. 1508-1514.
10. Курязов
Р.Ш.,
Мухамедов Н.С., Шахидоятов Х.М.
Cинтез
6-меркаптохиназолин-2,4-дионов //
Всероссийская конф. «Химия и
медицина, Орхимед-2010» 1-5 апреля, 2010. Уфа, 2010. - С. 204.
11. Kuryazov R.Sh., Mukhamedov N.S., Dushamov D.А., Okmanov R.Ya.,
Shakhidoyatov Kh.M., Tashkhodzhaev B. Quinazolines. 3
*
. Synthesis of
6-bromo-8-chlorosulphonylquinazolin-2,4(1H,3H)-dione and its interaction
with nucleophilic reagents // Chem. Heterocycl. Comp. -New-York, 2010.
-V. 46, -No. 5. P. 585-591.
12. Kuryazov R.Sh., Takhirov Yu.R., Dushamov D.A., Mukhamedov N.S.,
Turgunov K.K., Shakhidoyatov Kh.M., B. Tashkhodjaev. Quinazolines. 4
*
.
Acylation of quinazolin-2,4-diones with acid chlorides of aromatic acids at the
presence of small amounts of six-aqueous ferric chloride // Chem. Heterocycl.
Comp. -New-York, 2010. -V. 46, -No. 11. P. 1702-1708.
23
Кимё фанлари номзоди илмий даражасига талабгор Курязов Рустамхон
Шоназаровичнинг 02.00.03 – Органик кимё ихтисослиги бўйича
“Хиназолин-2,4-дионларни ациллаш ва хлорсульфониллаш”
мавзусидаги
диссертациясининг
РЕЗЮМЕСИ
Таянч сўзлар:
хиназолин-2,4-дионлар, ациллаш, Льюис кислоталари,
хлорсульфониллаш, бензоилхлоридлар, нисбий фаоллик, электрофил ва
нуклеофил алмашиниш.
Тадқиқот объектлари:
хиназолин-2,4-дионлар.
Ишнинг
мақсади:
хиназолин-2,4-дионлар
қаторида
ациллаш,
хлорсульфониллаш реакцияларини систематик тадқиқ этиш. Ациллаш ва
хлорсульфониллаш реакцияларининг йўналиши ва боришига таъсир этувчи
омилларни топиш. Хиназолин-2,4-дион ҳосилаларини синтез қилишнинг
қулай ва самарали усулларини ишлаб чиқиш, улар орасида биологик фаол
моддалар излаш.
Тадқиқот методлари:
нозик органик синтез, ИҚ-, ЯМР
1
Н
спектроскопия усуллари, масс-спектрометрия, ЮҚХ, РТТ.
Олинган натижалар ва уларнинг янгилиги:
хиназолин-2,4-дионларни
ароматик кислота хлорангидридлари билан Льюис кислоталарининг 1∙10
-2
моль иштирокидаги ациллаш реакциялари систематик равишда илк бор
ўрганилиб, уларнинг бориши ва йўналишига таъсир этувчи омиллар
аниқланган.
Хиназолин-2,4-дионларни
каталитик
ациллаш
реакцияларида
катализаторлар ва 4-алмашинган бензоилхлоридларнинг нисбий фаоллик
қатори топилган.
Хиназолин-2,4-дионларни хлорсульфон кислота билан реакцияларида
хлорсульфонил
гуруҳ
хиназолин-2,4-дионларнинг
6-ҳолатига,
6-бромхиназолин-2,4-дионларнинг эса 8-ҳолатига бориши аниқланган. Бу
6- ёки 8-хлорсульфонилхиназолин-2,4-дионларни синтез қилиш имкониятини
беради.
Амалий аҳамияти:
тадқиқотлар натижасида 6-ацилхиназолин-2,4-
дионлар,
6-хлорсульфонилхиназолин-2,4-дионлар,
6-бром-8-
хлорсульфонилхиназолин-2,4-дион,
6-меркапто-
ва
6-бром-8-
меркаптохиназолин-2,4-дионлар, 2,4-диоксохиназолин-6- ва 6-бром-2,4-
диоксохиназолин-8-сульфокислоталар, уларнинг амидлари ва эфирларини
синтез қилиш имкониятлари кўрсатилган. 6-Хлорсульфонилхиназолин-2,4-
дионларни синтез қилишнинг препаратив усуллари ишлаб чиқилган. Синтез
қилинган моддалар орасида биологик фаол моддалар борлиги аниқланган.
Татбиқ этиш даражаси ва иқтисодий самарадорлиги:
синтез
қилинган моддалар орасида ўстирувчилик ва гербицидлик фаолликка эга
бўлган моддалар топилган. Улар келажакда қишлоқ хўжалигида
қўлланилиши мумкин.
Қўлланиш соҳаси:
органик кимё, қишлоқ хўжалиги.
24
РЕЗЮМЕ
диссертации Курязова Рустамхона Шоназаровича на тему:
“Ацилирование и
хлорсульфонилирование хиназолин-2,4-дионов”
на соискание ученой
степени кандидата химических наук по специальности 02.00.03 –
Органическая химия
Ключевые слова:
хиназолин-2,4-дионы, ацилирование, кислоты
Льюиса,
хлорсульфонилирование,
бензоилхлориды,
относительная
активность, электрофильное и нуклеофильное замещение.
Объекты исследования:
хиназолин-2,4-дионы.
Цель работы:
систематическое исследование реакций ацилирования и
хлорсульфонилирования
хиназолин-2,4-дионов.
Выявление
факторов,
влияющих
на
ход
и
направление
реакций
ацилирования
и
хлорсульфонилирования. Разработка удобных, эффективных методов синтеза
производных хиназолин-2,4-диона и изыскание среди них биологически
активных веществ.
Методы исследования:
тонкий органический синтез, методы ИК-,
ЯМР
1
Н спектроскопии, масс-спектрометрия, ТСХ, РСА.
Полученные результаты и их новизна:
впервые проведено
систематическое
изучение
ацилирования
хиназолин-2,4-дионов
хлорангидридами ароматических кислот в присутствии 1∙10
-2
молей
льюисовских кислот, а также выявлены факторы влияющие на ход и
направление реакции.
Установлен
ряд
относительной
активности
катализаторов
и
4-замещенных бензоилхлоридов в реакциях каталитического ацилирования
хиназолин-2,4-дионов.
При изучении реакций хиназолин-2,4-дионов с хлорсульфоновой
кислотой установлено, что хлорсульфонильная группа направляется в
положение 6 хиназолин-2,4-дионов, а в случае 6-бромхиназолин-2,4-дионов -
в
положение
8,
что
дает
возможность
синтеза
6-
или
8-хлорсульфонилхиназолин-2,4-дионов.
Практическая значимость:
в результате проведенных исследований
разработаны
методы
синтеза
6-ацилхиназолин-2,4-дионов,
6-хлорсульфонилхиназолин-2,4-дионов, 6-бром-8-хлорсульфонилхиназолин-
2,4-диона,
6-меркапто-
и
6-бром-8-меркаптохиназолин-2,4-дионов,
2,4-диоксохиназолин-6- и 6-бром-2,4-диоксохиназолин-8-сульфокислот, их
амидов
и
эфиров.
Создан
препаративный
метод
синтеза
6-хлорсульфонилхиназолин-2,4-дионов. Среди синтезированных соединений
выявлены биологически активные вещества.
Степень внедрения и экономическая эффективность:
среди
синтезированных
соединений
выявлены
вещества,
обладающие
ростстимулирующей и гербицидной активностями. В перспективе они могут
найти применение в сельском хозяйстве.
Область применения:
органическая химия, сельское хозяйство.
25
RESUME
Thesis of Kuryazov Rustamkhon Shonazarovich on the scientific dеgree
competition of the doctor of philosophy in chemistry on speciality 02.00.03 –
Organic chemisty subject:
“Acylation and chlorosulphonation quinazolin-2,4-
diones”
Key
words:
quinazolin-2,4-diones,
acylation,
Lewis
acids,
chlorosulphonation, benzoylchlorides, relative activity, electrophilic and
nucleophilic substitutions.
Subjects of research:
quinazolin-2,4-diones.
Purpose of work:
a systematic studing of the reactions of acylation and
chlorosulphonation of quinazolin-2,4-diones.
Revealing of the factors influencing to a course and a direction of acylation
and chlorosulphonation reactions.
Development of convenient, effective methods of the synthesis of derivatives
quinazolin-2,4-dione and search for biologically activity compounds among them.
Methods of research:
fine organic syntheses, methods of IR-, NMR
1
H
spectroscopy, mass-spectrometry, TLC, X-ray.
The results obtained and their novelty:
for the first time, an acylation of
quinazolin-2,4-diones with aromatic acid chlorides in the presence 1∙10
-2
mol of
Lewis acids was investigated and the factors influencing to a course and a direction
of reactions is determined.
The relative activity series of 4-substituted benzoylchlorides and catalysts in
the reactions of catalytic acylation of quinazolin-2,4-diones have been established.
It was found that in reactions of quinazolin-2,4-diones with chlorosulphonic
acid chlorosulphonylic group is directed to 6-position of quinazolin-2,4-diones, in
the case of 6-bromoquinazolin-2,4-diones to the position 8. It gives possibility of
synthesis of 6- and 8-chlorosulphonylquinazolin-2,4-diones.
Practical value:
in the result of conducted studies the possibility of syntheses
of 6-acylquinazolin-2,4-diones, 6-chlorosulphonylquinazolin-2,4-diones,
6-bromo-
8-chlorosulphonylquinazolin-2,4-dione,
6-mercapto-
and
6-bromo-8-
mercaptoquinazolin-2,4-diones,
2,4-dioxoquinazolin-6-
and
6-bromo-2,4-
dioxoquinazolin-8-sulphoacids, their amides and esters are shown.
The preparative method for syntheses 6-chlorosulphonylquinazolin-2,4-
diones were developed. Among synthesized compounds the biologically active
substances are revealed.
Degree of embed and economic effectivity:
among synthesized compounds
are revealed substances, which posses plant growing and herbicide activities. In
future they can find using in agriculture.
Field of application:
organic chemistry, agriculture.
Соискатель:
